Tin tức ngành

Merck, phối hợp với Huanquan và Conquer Biotech, đã công khai tổng hợp toàn bộ MK-0616, một chất ức chế PCSK9 macrocycle peptide đường uống hạng nhất dành cho bệnh tim mạch. Đối mặt với sự phức tạp về cấu trúc, nhóm đã phát triển một lộ trình có thể mở rộng thông qua tối ưu hóa nhiều thế hệ—giảm các bước từ 63 xuống 43 và trình tự tuyến tính từ 28 xuống 21 bước. Những cải tiến quan trọng bao gồm xúc tác sinh học (KRED, TrpB, hydroxylase), tinh chế dựa trên kết tinh (tránh sắc ký) và chiến lược nhóm bảo vệ trực giao. Quy trình thế hệ thứ hai đạt được mức cải thiện năng suất gần 1.000 lần, cho phép sản xuất ở quy mô tấn đồng thời giảm đáng kể chi phí, thiết lập chuẩn mực cho quá trình tổng hợp peptide vòng lớn phức tạp.

Việc lựa chọn các tác nhân chelat cho các hạt nhân phóng xạ nhắm mục tiêu là một khoa học chính xác tập trung vào việc kết hợp hạt nhân phóng xạ, chất chelat và vectơ nhắm mục tiêu. Các chất vòng lớn cổ điển như DOTA mang lại độ ổn định đặc biệt cho các hạt nhân phóng xạ cỡ trung bình như ¹⁷⁷Lu và được sử dụng trong các loại thuốc đã được phê duyệt như Lutathera và Pluvicto. Đối với các đồng vị phát xạ α lớn hơn như 2²⁵Ac, các chất tạo phức mới như Macropa thể hiện "độ chọn lọc kích thước ngược" để tạo phức chất vượt trội. Thiết kế hai chức năng cho phép liên kết cộng hóa trị với kháng thể hoặc peptide, trong khi độ ổn định in vivo cao là rất quan trọng để đảm bảo an toàn. Nghiên cứu mới nổi, bao gồm các chất chelat chọn lọc kích thước kép, đang mở đường cho các ứng dụng trị liệu tích hợp.

Công nghệ eutectic là một chiến lược phát triển thuốc tiên tiến nhằm tối ưu hóa các đặc tính hóa lý của hoạt chất dược phẩm (API) mà không làm thay đổi cấu trúc hóa học của chúng. Bằng cách hình thành các đồng tinh thể với các phối tử phù hợp, phương pháp này giúp tăng cường khả năng hòa tan, tính ổn định và khả dụng sinh học, mang lại hiệu quả điều trị hiệp đồng và giảm độc tính. Nó cũng đưa ra một con đường thực tế để vượt qua các rào cản bằng sáng chế, vì các tinh thể đồng có thể đủ điều kiện trở thành thực thể mới để bảo vệ bằng sáng chế. Đáng chú ý, FDA có thể phân loại các sản phẩm đồng tinh thể chứa API đã được phê duyệt thành dạng bào chế mới theo Mục 505(b)(2), có khả năng hợp lý hóa các yêu cầu thử nghiệm lâm sàng. Những ví dụ thành công như Entresto của Novartis chứng minh tiềm năng thương mại đáng kể của công nghệ này.

Tài liệu này mô tả sáu chất trung gian peptide dược phẩm chính được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu và phát triển: MOTS-C, BPC-157, Pinealon, Epitalon, TB-500 và GHK-Cu. Mỗi mục bao gồm công thức phân tử, số CAS và trọng lượng phân tử, cùng với các chức năng sinh học khác nhau, từ tác dụng chống lão hóa và chống oxy hóa đến chữa lành vết thương và cải thiện độ nhạy insulin. Báo cáo cũng tóm tắt nguồn gốc nghiên cứu ban đầu của họ, tình trạng thử nghiệm lâm sàng hiện tại và các phương pháp tổng hợp tiêu chuẩn, chủ yếu là tổng hợp peptide pha rắn (SPPS). Những peptide này đại diện cho một phân khúc nghiên cứu dược phẩm sinh học đang phát triển với các ứng dụng trị liệu và thẩm mỹ tiềm năng.

Sau đây là bản tóm tắt ngắn gọn bằng tiếng Anh gồm 130 từ dựa trên tài liệu: --- Tirzepatide là chất chủ vận thụ thể GIP/GLP-1 kép được Eli Lilly phát triển để điều trị bệnh tiểu đường, NASH và kiểm soát cân nặng mãn tính, với thời gian bán hủy là 116,7 giờ và giảm cân lên tới 21% trong các thử nghiệm. Khung xương peptide 39‑amino‑axit của nó bao gồm hai gốc axit amin‑isobutyric không tự nhiên và chuỗi bên tại Lys20. Để khắc phục các vấn đề về hiệu suất và độ tinh khiết thấp của quá trình tổng hợp pha rắn thông thường đối với các peptit lớn, Lilly đã áp dụng chiến lược SPPS/LPPS lai. Bốn mảnh có độ tinh khiết cao (97,5–99,5%) được tổng hợp thông qua SPPS, sau đó được ghép tuần tự trong pha lỏng thông qua quy trình bốn bước. Cuối cùng, quá trình lọc nano loại bỏ hiệu quả các tạp chất có trọng lượng phân tử thấp (ví dụ: DBF, DEA, sản phẩm phụ liên quan đến PyO) trong khi vẫn giữ lại peptit mục tiêu. Cách tiếp cận tích hợp này cho phép sản xuất mạnh mẽ, có thể mở rộng với các hoạt động được đơn giản hóa, hỗ trợ cả hoạt động R&D và cung ứng thương mại.

Trofinetide (CAS:853400-76-7), do Neuren và Acadia Pharmaceuticals đồng phát triển, đã được FDA chấp thuận vào tháng 3 năm 2023 đối với hội chứng Rett ở bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên. Là một chất tương tự tripeptide GPE tổng hợp, nó nhắm đến các khiếm khuyết phát triển thần kinh do đột biến gen MeCP2 gây ra. Quá trình tổng hợp có thể mở rộng của nó sử dụng biện pháp bảo vệ bằng silane tại chỗ để tránh sự xuống cấp và tinh chế cột, với bốn bước hiệu suất cao kết thúc bằng việc loại bỏ bảo vệ Pd/C. API cuối cùng được tách ra bằng cách sấy phun, đưa ra lộ trình sản xuất thực tế cho phương pháp điều trị căn bệnh hiếm gặp này.