1, Giới thiệu dự án
trofinetidelà loại thuốc do Neuren Pharmaceuticals và Acadia Pharmaceuticals hợp tác phát triển để điều trị các rối loạn phát triển thần kinh hiếm gặp ở trẻ em. Vào tháng 3 năm 2023, thuốc đã nhận được sự chấp thuận của FDA để sử dụng cho bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên mắc hội chứng Rett (bao gồm cả người lớn và trẻ em).
Hội chứng chậm phát triển chủ yếu là do đột biến mất chức năng ở gen liên kết X mã hóa protein gắn methyl CpG 2 (MeCP2). MeCP2 đóng vai trò là chất điều hòa phiên mã quan trọng và cần thiết cho sự phát triển bình thường của hệ thần kinh. Trifenanide là một chất tương tự tổng hợp dùng qua đường uống của glycine-proline-glutamate (GPE), là chất chuyển hóa tripeptide đầu N của yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (IGF-1). Các nghiên cứu đã chứng minh rằng GPE có thể đảo ngược một phần các triệu chứng giống Retard ở mô hình chuột bị thiếu MeCP2 và trifenanide được phát triển để tối ưu hóa các đặc tính dược động học của GPE.
Mphân tửFống kinh nguyệt：C13H21N3O6
Trọng lượng phân tử:315.32。
CAS：853400-76-7
Tên hóa học：(S)-2-((S)-1-(2-aminoaxetyl)-2-metylpyrrolidin-2-carboxamido)axit glutaric
2、Tuyến đường tổng hợp
Cho đến nay, nhiều nghiên cứu đã được công bố liên quan đến việc điều chế trofetide, sử dụng các chiến lược nhóm bảo vệ khác nhau không phù hợp để sản xuất ở quy mô lớn do những thách thức trong việc lựa chọn thuốc thử và tinh chế sắc ký cột. Neuren đề xuất một lộ trình tổng hợp khả thi hơn, sử dụng biện pháp bảo vệ/hủy bảo vệ silane tại chỗ trong bước amit hóa, do đó tránh được sự xuống cấp của sản phẩm do loại bỏ nhóm bảo vệ.
Bước 1: Cbz glycine được kích hoạt bằng hydroxysuccinimide và EDCI; sản phẩm được kết tủa từ hỗn hợp phản ứng với hiệu suất 84%.
Bước 2: Đầu tiên, axit cacboxylic của hợp chất 8.4 được bảo vệ bằng quá trình silan hóa tại chỗ bằng N-methyl-N-trimethylsilylacetamide; sau đó được ngưng tụ bằng este hoạt hóa của hợp chất 8.3; cuối cùng, este silane bị khử bảo vệ, mang lại hiệu suất 79%.
Bước 3: Dùng ethyl 2-oxymethyl cyanate (Oxyma Pure) và EDCI để hoạt hóa axit cacboxylic ở vị trí 8.6, thực hiện in situ sil烷phản ứng hóa axit cacboxylic ở vị trí 8,7 với N-methyl-N-trimethylsilylacetamide, sau đó ngưng tụ amit.
Bước 4: Sử dụng Pd/C và hydro để loại bỏ nhóm bảo vệ Cbz; hòa tan trufinopeptide trong pha nước và thu được API mục tiêu thông qua sấy phun, với hiệu suất 90%.
3,Tài liệu tham khảo
[1] Máy thổi, C.; Peterson, M.; Shaw, J. M.; Bonnar, J. A.; Moniotte, E. D. F. P.; Bousmanne, M. B. C.; Betti, C.; Decros, K.W.L.; Ayoub, M. Thành phần của trofinetide. WO 2021026066, 2021.
Lưu ý đặc biệt: Bài viết này không phục vụ như lời khuyên y tế cho việc sử dụng thuốc. Việc sử dụng thuốc cụ thể phải tuân theo hướng dẫn của bác sĩ.
4、Liên hệ với chúng tôi
Điện thoại: +86-18986204913
Điện thoại: +86-027-83338163
E-mail: info@cosperpharma.com
