Vibegron: Lộ trình tổng hợp và đề xuất dự án

Giới thiệu dự án

Vào ngày 24 tháng 12 năm 2020, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt Vibeoglon để điều trị cho bệnh nhân mắc chứng tiểu không tự chủ cấp bách (UUI), cũng như những người mắc chứng bàng quang hoạt động quá mức (OAB) có đặc điểm là tiểu gấp và tần suất. Thuốc này là một phân tử nhỏβChất chủ vận thụ thể 3-adrenergic giúp thư giãn cơ bàng quang, tạo điều kiện cho bàng quang giữ được nhiều nước tiểu hơn và do đó làm giảm các triệu chứng OAB.

Vibegron Công thức phân tử:C26H28N4O3，Trọng lượng phân tử:444.53

CAS：1190389-15-1

Tên IUPAC：(S)-N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-hydroxy(phenyl)metyl)pyrolidin-2-yl)metyl)phenyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxamit。

Snhân tạoRbên ngoài

Năm 2018, Merck đã báo cáo lộ trình tổng hợp cho Vibeiglon, sử dụng độ phân giải động học (DKR) để sản xuất rượu amin chirus một cách hiệu quả. Ví dụ, với sự có mặt của tác nhân phân biệt chủng tộc (chẳng hạn như chất xúc tác ruthenium), xeton bị khử bằng enzyme thành rượu, trong khi xeton không phản ứng trải qua quá trình phân biệt chủng tộc liên tục cho đến khi tất cả các xeton được chuyển thành rượu đơn đối hình, đạt hiệu suất lý thuyết là 100%.

Bước 1: Oxit tetramethoxypiperidine oxy hóa rượu thành aldehyd, sau đó chịu phản ứng Strecker, sau đó là bảo vệ Boc để tạo ra nitrile amino chủng tộc.

Phản ứng Strecker: ① Ngưng tụ aldehyd/xeton với amin: Đầu tiên, aldehyd hoặc xeton phản ứng với amin để tạo thành imine; ② Phản ứng với thuốc thử tạo cyanoforming: Imine thu được sau đó phản ứng với thuốc thử tạo cyanoforming để tạo ra α-aminoacyl clorua.

Bước 2: Xeton racemic thu được bằng phản ứng của thuốc thử Grignard với nhóm cyano.

Bước 3: Bước này bao gồm quá trình phân cắt động học, sử dụng ketoreductase (KRED-p301) để chuyển (R)-385 thành rượu amin, với hiệu suất phản ứng là 95% và độ chọn lọc quang học (ee) lên tới 99,4%.

Bước 4: Khớp nối Sonagashira

Bước 5: Tạo vòng nội phân tử trong điều kiện kiềm thu được rượu pyrrolidine thô

Bước 6: TMS bảo vệ nhóm hydroxyl để tạo thành ete siloxan, sau đó là quá trình hydro hóa (trong bước này, ete siloxan bị cản trở về mặt không gian đảm bảo tính chọn lọc tuyệt vời để khử imine, với hiệu suất 95:5).

Bước 7: Hình thành liên kết amit, thu được Vebeglong với hiệu suất 93%.

Tài liệu tham khảo

[1] Xu, F.; Kosjek, B.; Cabirol, F. L.; Chen, H.; Desmond, R.; Park, J.; Gohel, A. P.; Alvizo, O. Tổng hợp Vibegron được kích hoạt bởi Ketoreductase được thiết kế hợp lý để giảm động học có độ Ph cao. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 6863−6867.

[2] Edmondson, S. D.; Chu, C.; Kar, N. F.; Di Salvo, J.; Nagabukuro, H.; Sacre-Salem, B.; và cộng sự. Khám phá Vibegron: Chất chủ vận thụ thể Adrenergic B3 mạnh mẽ và chọn lọc để điều trị bàng quang hoạt động quá mức. J. Med. Chem. 2016, 59, 609−623.