Công nghệ đồng kết tinh thuốc thể hiện một chiến lược phát triển thuốc tiên tiến không làm thay đổi cấu trúc hóa học của thuốc ban đầu; thay vào đó, nó tối ưu hóa các đặc tính hóa lý của thuốc thông qua các phương tiện vật lý—chẳng hạn như tăng cường độ hòa tan, cải thiện độ ổn định và tăng khả dụng sinh học. Cách tiếp cận này có thể tạo điều kiện thuận lợi cho hiệu quả điều trị hiệp đồng và giảm độc tính đồng thời nâng cao hiệu quả, từ đó giúp giải quyết một số thách thức liên quan đến thuốc dựa trên hợp chất thông thường và liệu pháp kết hợp.
Một ưu điểm khác của công nghệ đồng kết tinh thuốc là khả năng phá vỡ các rào cản bằng sáng chế xung quanh thuốc gốc. Vì thực thể hóa học mới được hình thành thông qua quá trình đồng kết tinh thuốc có tính mới, thiết thực và sáng tạo.—từ đó đáp ứng yêu cầu thẩm định đơn đăng ký sáng chế—Cách tiếp cận này cung cấp cho các công ty dược phẩm và các tổ chức R&D một hướng nghiên cứu và phát triển mới, khuyến khích họ đầu tư nhiều nguồn lực R&D hơn vào lĩnh vực này.
Phát triển thuốc eutectic: một cách tiếp cận rủi ro thấp, đầu tư thấp nhưng mang lại lợi nhuận cao cho việc nộp NDA thuốc mới
Entresto– Novartis
Entrestolà thuốc tim mạch do Novartis phát triển để điều trị suy tim; thành phần hoạt chất của nó là LCZ696, là một đồng tinh thể thuốc bao gồm sacubitril và valsartan natri.
Vào năm 2015, cả FDA và Liên minh Châu Âu đều đã phê duyệt Nuxinuo thông qua lộ trình xem xét cấp tốc của họ, phân loại nó là loại thuốc mới hạng nhất. Bước đột phá của Nuxinuo nằm ở việc sử dụng công nghệ eutectic để nâng cao khả dụng sinh học và hiệu quả điều trị của thuốc, giúp nó nhanh chóng trở thành công ty dẫn đầu thị trường.
Valsartan là một API được bán trên thị trường trong công thức thuốc này, trong khi sacubitril là một API mới. Hai API này tạo thành tác dụng hiệp đồng trong cùng một mạng tinh thể, đạt được hiệu quả lâm sàng ở mức '1+1> 2'. Ở Noxinuo, sinh khả dụng đường uống của sacubitril là≥60%, trong khi sinh khả dụng đường uống của valsartan tăng 50%; hơn nữa, không có tác dụng đáng kể nào do thực phẩm gây ra được quan sát thấy.
Năm 2019, Norvasc trở thành loại thuốc tim mạch bán chạy nhất của Novartis (dành cho bệnh suy tim mãn tính), tạo ra doanh thu ròng 1,73 tỷ USD cho Novartis—tăng 68% so với năm 2018—nêu bật tiềm năng thương mại to lớn của công nghệ eutectic.
Theo các nguyên tắc hướng dẫn do Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) ban hành, nếu các hoạt chất dược phẩm (API) có trong đồng tinh thể đã được phê duyệt cho các mục đích điều trị cụ thể thì sản phẩm đồng tinh thể có thể không cần thử nghiệm lâm sàng mới. FDA xem các đồng tinh thể này là dạng bào chế mới của các loại thuốc hiện có và yêu cầu nộp Đơn đăng ký thuốc mới theo Mục 505(b)(2), thay vì phân loại chúng là thuốc hoàn toàn mới.
Viên nén Natri Sacubitril-Aldactin của Sinolite
Viên nén natri Sacubitril-aliskiren là một loại thuốc có chứa sacubitril–aliskiren co-crystal, đã nộp đơn đăng ký lên Trung tâm Đánh giá Thuốc (CDE) của Trung Quốc theo yêu cầu đối với thuốc mới Loại 1. Dựa trên thông tin bằng sáng chế, có thể suy ra rằng API–Thành phần đồng tinh thể API của viên natri sacubitril-aliskiren bao gồm hai hoạt chất: Hoạt chất 1 là sacubitril, còn hoạt chất đồng tinh thể 2 là chất chuyển hóa có hoạt tính EXP3174 của aliskiren—điều này đại diện cho một phân tử hoạt động mới.
Bằng cách so sánh mối quan hệ cấu trúc giữa chất chuyển hóa EXP3174 và alesanatamab, có thể suy ra rằng Viên nén Sarcopenia chứa sacubitril và alesanatamab có những điểm tương đồng trong triết lý thiết kế thuốc của họ với Nohsinto. Tuy nhiên, Xinlitai đã áp dụng phương pháp R&D độc đáo trong lĩnh vực thuốc–đồng tinh thể thuốc, đạt được sự chấp thuận thành công cho một loại thuốc nội địa mới–công thức đồng tinh thể thuốc—một thực tiễn rất đáng được mô phỏng và tham khảo trong ngành dược phẩm của Trung Quốc.
Sự phát triển thành công của Nohsinto và Xinlitai đã mang lại những quan điểm và phương pháp mới để khám phá ma túy. Theo các báo cáo của ngành, so với các mốc thời gian và chi phí phát triển thuốc mới truyền thống, thời gian R&D cho các công thức đồng tinh thể có thể được rút ngắn tới vài năm; điều này không chỉ đẩy nhanh khả năng tiếp cận của bệnh nhân với các liệu pháp mới mà còn giảm đáng kể chi phí R&D và tuân thủ quy định.
Các loại thuốc eutectic đại diện được lựa chọn đã được phê duyệt để đưa ra thị trường
Ưu điểm của cấu trúc cùng tích
Công nghệ eutectic cho phép hình thành các hợp chất eutectic bằng cách liên hợp API với chất biến tính eutectic (CCF) thích hợp, từ đó cải thiện các thông số chính như độ hòa tan của thuốc, khả dụng sinh học, độ ổn định nhiệt và tính chất cơ học.
Khoảng 40% thuốc được bán trên thị trường và 90% các chất hóa học mới phải đối mặt với những thách thức về khả năng hòa tan, điều này có thể dẫn đến những thiếu sót đáng kể về mặt lâm sàng trong các sản phẩm hiện có. Công nghệ đồng kết tinh rất quan trọng để nâng cao khả dụng sinh học của thuốc hòa tan kém và cải thiện tính ổn định trong công thức của chúng, khiến nó trở thành giải pháp ưu tiên cho các hợp chất BSC Loại II và Loại IV.
Đẩy nhanh quá trình phê duyệt thuốc và kéo dài thời gian độc quyền trên thị trường：
Thuốc được biến đổi thông qua công nghệ eutectic thường vượt qua thử nghiệm lâm sàng nhanh hơn do đặc tính hấp thu được cải thiện, do đó rút ngắn thời gian đưa các sản phẩm này ra thị trường. Việc thương mại hóa các công thức thuốc eutectic mang lại một cách tiếp cận mới để phát triển thuốc mới, hứa hẹn giảm bớt tính chất tốn nhiều thời gian và công sức của hoạt động R&D thuốc mới và định vị chúng như một giải pháp thay thế khả thi cho dược phẩm truyền thống.
Cải thiện tính chất lý hóa của thuốc và tăng cường độ ổn định của chúng.：
Hỗn hợp eutectic có thể cải thiện đáng kể các tính chất hóa lý của API—chẳng hạn như điểm nóng chảy, độ hòa tan, tính thấm, độ ổn định, sinh khả dụng và tính chất cơ học—mà không làm gián đoạn liên kết cộng hóa trị trong API. Hỗn hợp eutectic cho phép tạo ra nhiều dạng rắn đa dạng hơn cho dược phẩm; đặc biệt đối với các thành phần dược phẩm hoạt tính là vô định hình, điểm nóng chảy thấp, không phân ly hoặc có pKa thấp, hệ thống eutectic đóng vai trò là phương pháp quan trọng để biến đổi dạng rắn của các loại thuốc này.
Giảm chi phí và nâng cao hiệu quả sản xuất:
Một trong những ưu điểm chính của hỗn hợp eutectic là cả hai thành phần đều tồn tại ở dạng tinh thể, mang lại độ ổn định vượt trội, tạo điều kiện thuận lợi cho việc sản xuất và lưu trữ. Một ưu điểm khác là hỗn hợp eutectic có thể được điều chế bằng các phương pháp đơn giản và chi phí thấp, dễ mở rộng quy mô, giảm tổn thất trong quá trình sản xuất, nâng cao hiệu quả sản xuất hàng loạt và cuối cùng góp phần giảm chi phí sản xuất về lâu dài.
Công nghệ chuẩn bị eutectoid
Các kỹ thuật điều chế eutectics có thể được phân loại thành hai loại chính: phương pháp dựa trên dung môi và phương pháp không dung môi; mỗi phương pháp đều có những ưu điểm riêng và các kịch bản ứng dụng cụ thể. Các phương pháp dựa trên dung môi—chẳng hạn như kết tinh bay hơi, kết tinh làm mát và kết tinh hòa tan—nổi tiếng vì dễ vận hành và hiệu quả cao; tuy nhiên, chúng đòi hỏi phải kiểm soát cẩn thận để tránh sự hình thành các chất hòa tan. Ngược lại, kỹ thuật không dung môi—chẳng hạn như phương pháp nghiền, ép đùn nóng chảy và kết tinh bằng lò vi sóng—phù hợp hơn với các nguyên tắc hóa học xanh bằng cách giảm tác động môi trường liên quan đến việc sử dụng dung môi.
Việc xác định tá dược thường bao gồm các thử nghiệm như phân biệt giữa hoạt chất dược phẩm (API) và tá dược, thử nghiệm tạp chất và xác nhận tính chất vật lý. Hiện nay, các phương pháp thường được sử dụng để nhận dạng tá dược bao gồm sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC), sắc ký khí (GC), khối phổ (MS) và quang phổ hấp thụ nguyên tử (AAS).
Cân nhắc lựa chọn kỹ thuật
Việc lựa chọn một kỹ thuật chuẩn bị eutectoid thích hợp đòi hỏi phải xem xét nhiều yếu tố:
Tính chất của API và phối tử: độ hòa tan, độ ổn định nhiệt và lực tương tác giữa các phân tử.
Yêu cầu quy trình: tiêu thụ năng lượng, chi phí, tính khả thi về khả năng mở rộng, hiệu quả sản xuất và thân thiện với môi trường.
Đặc tính sản phẩm: Ảnh hưởng của tính đa hình, phân bố kích thước hạt và hình thái tinh thể đến sinh khả dụng.
Sàng lọc cùng tích
Sàng lọc eutectic là một bước quan trọng trong quá trình phát triển thuốc eutectic; nó ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất, chất lượng và hiệu quả sản xuất của các sản phẩm eutectic.
Sàng lọc eutectic là một quá trình sàng lọc thử nghiệm được sử dụng để xác định xem liệu các phối tử eutectic (CCF) ứng cử viên có thể tạo thành phức hợp eutectic với API mục tiêu hay không. Sàng lọc eutectic nhằm mục đích xác định nhanh chóng và hiệu quả sự kết hợp của các phối tử và điều kiện kết tinh có thể hình thành cấu trúc eutectic ổn định với API. Quá trình này thường bao gồm các phương pháp sau：
Phương pháp kết tinh huyền phù：
Bằng cách thêm lượng dư API và phối tử vào dung dịch, sự hình thành đồng tinh thể có thể được thúc đẩy bằng cách tận dụng khả năng hòa tan–cân bằng lượng mưa trong quá trình khuấy. Hỗ trợ siêu âm có thể đẩy nhanh quá trình này và nâng cao hiệu quả sàng lọc.
Phương pháp nóng chảy：
Phương pháp Đo nhiệt lượng quét vi sai (DSC) phân tích các hiệu ứng nhiệt quan sát được trong quá trình nung nóng mẫu để xác định xem hiện tượng cùng tinh có xảy ra hay không, từ đó xác nhận khả năng hình thành cùng tinh. Phương pháp này phù hợp để loại trừ nhanh chóng các tổ hợp không tạo thành hỗn hợp eutectic, mặc dù có thể cần phải xác nhận thêm.
Tsự chuẩn bị：
Quá trình này bao gồm cả phương pháp nghiền khô và nghiền ướt, sử dụng lực cơ học để thúc đẩy tương tác giữa các phân tử và tạo điều kiện thuận lợi cho sự hình thành các eutectic; nó rất phù hợp để sàng lọc sơ bộ và chuẩn bị ở quy mô nhỏ.
