Tuyến đường tổng hợp Linerixibat

Vào ngày 19 tháng 3 năm 2026, Linerixibat đã được FDA chấp thuận để điều trị ngứa ứ mật ở bệnh nhân trưởng thành mắc PBC. Đây là loại thuốc đầu tiên đặc biệt nhắm đến chứng ngứa liên quan đến PBC, với cơ chế hoạt động như một chất ức chế chất vận chuyển axit mật hồi tràng (IBAT).

1、Con đường tổng hợp dược phẩm

Vào năm 2013, GSK đã báo cáo lộ trình hóa dược ở J. Med. Chem. Bắt đầu từ hợp chất 1, việc loại bỏ có chọn lọc nhóm metyl tạo ra hợp chất 2. Nhóm hydroxyl phenolic được chuyển thành OTf, sau đó là quá trình cacbonyl hóa để thu được hợp chất 4. Khử nhóm este và sau đó brom hóa tạo ra benzyl bromua 4a, chất này sau đó trải qua quá trình thay thế để thu được sản phẩm mục tiêu Linerixibat.

Cấu trúc của Hợp chất 1 quá gần với cấu trúc của API, khiến nó không phù hợp để sử dụng làm nguyên liệu ban đầu đã đăng ký. Hơn nữa, quá trình khử methyl không có tính chọn lọc và có thể thu được các hợp chất có nhóm hydroxyl phenolic 7/8 (47:53), đòi hỏi phải tách bằng cách chuẩn bị bất đối. Các bước tiếp theo tương đối thông thường và cho dù áp dụng thay thế hay khử khử, nó ít ảnh hưởng đến việc kiểm soát toàn bộ quá trình. Do đó, trọng tâm của việc tối ưu hóa quy trình nằm ở cách điều chế Hợp chất 2.

2、Bằng sáng chế US2017210717A1 tiết lộ hai phương pháp tổng hợp. Sơ đồ 1 áp dụng phương pháp phân giải cổ điển để xây dựng hai tâm bất đối: phenyl 2-methoxyacetate được xử lý bằng lưu huỳnh monoclorua, sau đó thủy phân este và khử bằng kẽm để thu được thiophenol (A). Thiophenol (A) được sử dụng để mở vòng epoxit của (±)-2-butyl-etyl oxirane, sau đó rượu bậc ba (B) được xử lý bằng cloaxetamit trong điều kiện axit để thu được cloaxetamit (C), chất này sau đó được chuyển thành chất trung gian (E) bằng cách tách cloaxetamit bằng thiourea và sau đó phân giải cổ điển bằng axit dibenzoyl-L-tartaric. Chất trung gian (E) được benzoy hóa với axit trifluoromethanesulfonic và benzoyl clorua để thu được chất trung gian (H). Chất trung gian (H) được tuần hoàn hóa, sau đó là quá trình oxy hóa sunfua thành sulfone, sau đó khử imin và phân giải cổ điển bằng axit (+)-camphorsulfonic, để thu được chất trung gian (G), sau đó được chuyển thành chất trung gian (H). Chất trung gian (H) được chuyển đổi thành hợp chất mục tiêu bằng phương pháp được mô tả trong ấn phẩm sáng chế WO 2011/137,135

3、Sơ đồ 2 được tiết lộ trong Bằng sáng chế US2017210717A1 sử dụng vật liệu bất đối và phương pháp hydro hóa không đối xứng để xây dựng các trung tâm bất đối, có hiệu suất cao hơn. Chất trung gian L được điều chế từ Chất trung gian A và nguyên liệu thô bất đối K. Do lượng dư đồng phân đối ảnh (ee) của nguyên liệu thô bất đối K có thể không đủ, nên cần bổ sung dẫn xuất axit tartaric để cải thiện độ tinh khiết bất đối và giảm imine thông qua quá trình hydro hóa không đối xứng. Không có ví dụ nào được cung cấp trong bằng sáng chế, chỉ ra rằng quá trình này có thể yêu cầu tối ưu hóa hơn nữa. Tóm lại, để tổng hợp Linerixibat, Hợp chất L hoặc E có thể được chọn làm nguyên liệu ban đầu, và Hợp chất G thu được thông qua quá trình amin hóa khử không đối xứng nội phân tử, sau đó là một loạt phản ứng để điều chế hoạt chất dược phẩm (API). Tóm tắt: Hiện nay, thuốc hàng đầu để điều trị viêm đường mật nguyên phát (PBC) là axit ursodeoxycholic (UDCA), và thuốc hàng thứ hai là axit obeticholic (OCA) đã bị rút khỏi thị trường do vấn đề về hiệu quả. Vào năm 2024, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt thụ thể kích hoạt tăng sinh peroxisome (PPAR)α/δ chất chủ vận kép elafibranor và PPAR chọn lọcδ chất chủ vận seladelpar. Linerixibat là loại thuốc đầu tiên và hiện là duy nhất được phê duyệt đặc biệt cho bệnh ngứa liên quan đến PBC, trong khi các loại thuốc khác chủ yếu nhắm vào sự tiến triển của bệnh hoặc các chỉ số sinh hóa, cung cấp nhiều lựa chọn hơn cho bệnh nhân mắc PBC.

Tóm lại, để tổng hợp Linerixibat, hợp chất L hoặc E có thể được chọn làm nguyên liệu ban đầu, hợp chất G thu được thông qua quá trình amin hóa khử không đối xứng nội phân tử và API được điều chế thông qua một loạt các phản ứng.

Liên hệ với chúng tôi

Đảm bảo chuỗi cung ứng trung gian Linerixibat của bạn với Cosperpharm. Chúng tôi cung cấp các nguyên liệu ban đầu quan trọng tạo nên nền tảng của quy trình tổng hợp Linerixibat:

5-Mercapto-2-methoxyphenol (CAS 69845-06-3) – Nguồn lưu huỳnh thơm cốt lõi thiết lập giàn giáo cơ bản của bộ xương phân tử Linerixibat.

(±)-2-Butyl-2-ethyloxirane (CAS 22385-79-1) – Khối xây dựng epoxit bậc ba quan trọng để cấu tạo chuỗi bên alkyl, được sử dụng trong tài liệu trong con đường tổng hợp Linerixibat (GSK2330672).

Dimethyl 3-aminopentanedioate (CAS 77313-09-8) – Khối xây dựng chuỗi bên amin thiết yếu kết nối với lõi thông qua quá trình amin hóa khử.

Cosperpharm cung cấp API Linerixibat (có sẵn COA và MOA) và các sản phẩm trung gian chính. Hãy liên hệ với chúng tôi ngay hôm nay để thảo luận về yêu cầu của bạn, yêu cầu mẫu hoặc nhận báo giá—chúng tôi sẵn sàng hỗ trợ API Linerixibat và các nhu cầu tìm nguồn cung ứng sản phẩm trung gian của bạn.