4-CHLORO-7-((2-(TRIMETHYLSILYL)ETHOXY)METHYL)-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN

4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine là một chất trung gian tổng hợp quan trọng được sử dụng trong thiết kế và điều chế các dẫn xuất liên hợp ruxolitinib-vorin điều hòa, có hoạt tính ức chế kép chống lại Janus kinase (JAK) và histone deacetylase (HDAC) [L2012]. Là một khối xây dựng hóa học linh hoạt, 4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine đóng vai trò thiết yếu trong quá trình tổng hợp ruxolitinib (INCB028050/LY3009104), một chất ức chế mạnh JAK1 và JAK2 được sử dụng trong điều trị bệnh xơ tủy và bệnh đa hồng cầu. 4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine cũng đóng vai trò là Tạp chất Baricitinib 31 (được chỉ định trong các tiêu chuẩn dược điển), khiến nó trở thành tiêu chuẩn tham khảo không thể thiếu để phát triển phương pháp phân tích, xác nhận phương pháp (AMV) và các ứng dụng kiểm soát chất lượng (QC) cho các Ứng dụng Thuốc Mới Viết tắt (ANDA). Nhóm trimethylsilyl trong 4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine tăng cường tính ổn định và khả năng tương thích của hợp chất trong các điều kiện phản ứng khác nhau, cho phép thao tác và tạo dẫn xuất hiệu quả, mở rộng hơn nữa tiện ích của nó trong các quy trình tổng hợp hóa học đa dạng .

Thông số sản phẩm

Tuyến đường tổng hợp

4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine được điều chế bằng phương pháp bảo vệ SEM của 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine có bán trên thị trường, sử dụng natri hydrua làm bazơ và 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl clorua (SEM-Cl) làm thuốc thử alkyl hóa.

Quy trình (từ giao thức được xác nhận bằng tài liệu):

1. Trong môi trường trơ ​​(nitơ hoặc argon), hòa tan 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine trong DMF khan.

2.Thêm natri hydrua (NaH) và để hỗn hợp khuấy ở nhiệt độ môi trường để khử proton ở vị trí N-7.

3. Làm nguội hỗn hợp phản ứng về 0°C.

4. Thêm từ từ dung dịch 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl clorua (SEM-Cl) hòa tan trong DMF vào hỗn hợp đã nguội.

5. Khuấy hỗn hợp thu được ở nhiệt độ phòng cho đến khi đạt được chuyển hóa hoàn toàn (khoảng 1–2 giờ).

6. Làm dịu phản ứng bằng cách thêm axit axetic băng để trung hòa lượng bazơ dư.

7. Pha loãng hỗn hợp phản ứng bằng nước tinh khiết.

8. Chiết xuất sản phẩm bằng etyl axetat.

9.Rửa sạch các lớp hữu cơ đã trộn bằng nước muối bão hòa.

10. Cô đặc lớp hữu cơ dưới áp suất giảm để loại bỏ dung môi.

11. Tinh chế sản phẩm thô bằng sắc ký cột silica gel sử dụng hệ rửa giải thích hợp (ví dụ: etyl axetat/hexan).

12. Sản phẩm thu được dưới dạng dầu không màu, kết tinh khi thêm tinh thể hạt vào, thu được tinh thể màu trắng.

Kịch bản ứng dụng

1. Sản xuất API Ruxolitinib

Là khối xây dựng then chốt của ruxolitinib (Jakafi®), chất trung gian được bảo vệ bằng SEM này trải qua quá trình khử bảo vệ, amin hóa và chức năng hóa tuần tự để tạo ra chuỗi bên đặc hiệu JAK cần thiết cho quá trình ức chế JAK1/JAK2. Các nhà sản xuất thông thường yêu cầu vật liệu có độ tinh khiết cao, nhất quán để đảm bảo tính tương đương API và tuân thủ quy định.

2.Sản xuất API Baricitinib

Tương tự, hợp chất này là chất trung gian quan trọng của baricitinib (Olumiant®), tiến hành thông qua con đường tổng hợp song song để cài đặt chuỗi bên dành riêng cho baricitinib ở vị trí thứ 4 sau khi khử bảo vệ SEM [A32233].

3.Tạp chất 31 Tiêu chuẩn tham khảo

Hợp chất này là Tạp chất Baricitinib 31 được chỉ định trong các tiêu chuẩn dược điển. Các phòng thí nghiệm phân tích, CRO và nhà sản xuất chung sử dụng nó làm tiêu chuẩn tham chiếu được chứng nhận để lập hồ sơ tạp chất, xác nhận phương pháp (AMV), kiểm tra kiểm soát chất lượng (QC) và nghiên cứu phân hủy cưỡng bức đối với API baricitinib và thành phẩm thuốc.

4.Nghiên cứu chất ức chế kép JAK/HDAC

4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine được sử dụng trong thiết kế và bào chế các dẫn xuất liên hợp ruxolitinib-vorin điều hòa, được nghiên cứu về tiềm năng của chúng như là chất ức chế kép JAK và HDAC - một chiến lược đầy hứa hẹn để điều trị ung thư và rối loạn viêm trong đó cả hai con đường đều bị rối loạn điều hòa.

5.Lithiation định hướng và chức năng hóa C‑6

Nhóm SEM cho phép quang hóa trực giao ở vị trí C-6 bằng cách sử dụng bazơ organolithium, sau đó làm nguội bằng điện di với aldehyd, xeton hoặc iốt để tạo ra dẫn xuất pyrrolopyrimidine 6 thế. Khả năng này cho phép các nghiên cứu SAR tối ưu hóa hiệu lực và độ chọn lọc của chất ức chế kinase.

6. Tổng hợp thư viện thay thế thơm nucleophilic (SNAr)

Vòng pyrimidine thiếu điện tử mang nhóm rời clo ở vị trí 4 trải qua các phản ứng SNAr với các amin bậc một và bậc hai, alkoxit và thiol. Các sản phẩm thay thế 4 thu được đóng vai trò là khung để xây dựng các thư viện phức hợp nhắm đến nhiều loại kinase ngoài JAK, bao gồm các họ BTK, EGFR và CDK.

7.ANDA / NDA Hỗ trợ nộp hồ sơ theo quy định

Đối với các nhà sản xuất thuốc gốc nộp đơn Ứng dụng thuốc mới viết tắt (ANDA) cho ruxolitinib hoặc baricitinib, chất trung gian này (hoặc dạng tiêu chuẩn tạp chất của nó) là một thành phần quan trọng của gói xác thực phương pháp phân tích — được sử dụng trong thử nghiệm tính phù hợp của hệ thống, nghiên cứu tính đặc hiệu và lập hồ sơ tạp chất như một phần của quá trình xác thực phương pháp tuân thủ ICH Q2(R1).

8. Phát triển và xác nhận phương pháp phân tích

Được sử dụng để phát triển, xác nhận và chuyển giao các phương pháp HPLC và UPLC cho API dựa trên pyrrolopyrimidine. Hỗ trợ đánh giá tính chọn lọc, xác định LOD/LOQ, nghiên cứu độ chính xác và độ chính xác cũng như kiểm tra độ bền để kiểm soát chất lượng thương mại.

9. Phát triển quy trình & mở rộng quy mô

Các nhà hóa học quy trình dược phẩm sử dụng chất trung gian này để tối ưu hóa phản ứng, lập bản đồ tạp chất và phát triển các lộ trình sản xuất thương mại có thể mở rộng cho chất ức chế JAK. Cosperpharm cung cấp dữ liệu mô tả đặc tính và hỗ trợ quy trình để mở rộng quy mô liền mạch từ phòng thí nghiệm đến nhà máy thí điểm.

10. Nghiên cứu suy thoái cưỡng bức

Được sử dụng làm chất đánh dấu tạp chất trong các nghiên cứu phân hủy cưỡng bức (các điều kiện stress oxy hóa, nhiệt, quang phân, thủy phân và bazơ/axit) để theo dõi sự hình thành các tạp chất liên quan đến quy trình và xác nhận khả năng chỉ ra độ ổn định của các phương pháp phân tích đối với công thức chất ức chế JAK.

Đảm bảo chất lượng sản phẩm

Cosperpharm đã thiết lập một hệ thống đảm bảo chất lượng toàn diện cho 4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine đáp ứng những kỳ vọng khắt khe của cả ứng dụng tiêu chuẩn tham khảo và sản xuất dược phẩm trung gian:

Đặc tính phân tích kỹ lưỡng. Mỗi lô sản xuất đều trải qua thử nghiệm phát hành phân tích đa kỹ thuật: độ tinh khiết HPLC ( ≥98%, loại tiêu chuẩn, với khả năng truy nguyên sắc ký đầy đủ và tóm tắt tích hợp), xác minh bề ngoài (chất rắn màu trắng đến trắng nhạt) và, nếu có, xác nhận ¹H NMR và MS về danh tính phân tử. Việc xác minh đặc tính vật lý (chiết suất, tham chiếu mật độ) được tiến hành theo các thông số kỹ thuật đã được thiết lập.

Truy xuất nguồn gốc hàng loạt với các mẫu lưu giữ. Từ việc thu mua nguyên liệu thô (4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine và SEM-Cl có nguồn gốc từ các nhà cung cấp đủ tiêu chuẩn) cho đến bảo vệ SEM, tinh chế, kết tinh, sấy khô và đóng gói cuối cùng, mỗi bước đều được ghi lại đầy đủ và có thể truy nguyên. Mỗi lô nhận được một số lô duy nhất với đủ mẫu lưu giữ được duy trì theo quy trình chất lượng của Cosperpharm.

Chương trình giám sát độ ổn định Cosperpharm tiến hành các nghiên cứu độ ổn định liên tục trong các điều kiện bảo quản được khuyến nghị cho hợp chất này: bảo quản lâu dài ở nhiệt độ 2–8°C trong môi trường trơ, với các nghiên cứu độ ổn định cấp tốc (40°C / 75% RH) được tiến hành trên các lô đại diện. Bản tóm tắt về độ ổn định được cập nhật thường xuyên, với các gói dữ liệu đầy đủ có sẵn để hỗ trợ khách hàng gửi quy định. Thời hạn sử dụng: 2 năm khi được bảo quản theo khuyến nghị.

Tài liệu đã sẵn sàng để nộp theo quy định. Mỗi lô hàng đều có Giấy chứng nhận Phân tích (COA) với dữ liệu về đặc tính và độ tinh khiết theo từng lô, Bảng dữ liệu an toàn vật liệu (SDS) và chứng từ hải quan để giao hàng quốc tế. Đối với những khách hàng chuẩn bị hồ sơ ANDA hoặc NDA cho ruxolitinib, baricitinib hoặc các API dựa trên pyrrolopyrimidine khác, Cosperpharm cung cấp các gói tài liệu sẵn sàng cho DMF, báo cáo xác thực phương pháp, dữ liệu độ ổn định và thỏa thuận chất lượng tùy chỉnh theo yêu cầu.

Kiểm tra chất lượng do khách hàng khởi xướng. Những khách hàng đủ tiêu chuẩn được hoan nghênh kiểm tra cơ sở sản xuất, kiểm soát chất lượng và tài liệu của Cosperpharm. Vui lòng liên hệ với nhóm quản lý của chúng tôi để lên lịch kiểm tra. Tài liệu tuân thủ ISO có sẵn theo yêu cầu.

Liên hệ với chúng tôi

Nếu bạn đang tìm người bán 4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine, hãy liên hệ với chúng tôi ngay bây giờ.