1-(1-etoxyetyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole

1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole là dược phẩm trung gian quan trọng và xử lý tạp chất trong quá trình tổng hợp công nghiệp baricitinib (Olumiant®), một chất ức chế Janus kinase (JAK1/JAK2) chọn lọc được phê duyệt để điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm da dị ứng và rụng tóc từng vùng [1†L14-L16][4†L11-L12]. Là một este boronic, 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole tham gia vào các phản ứng ghép chéo Suzuki–Miyaura được xúc tác bằng palladi với aryl và halogenua dị vòng, cho phép lắp đặt các nhóm thế thơm đa dạng lên giàn giáo pyrazole trong quá trình lắp ráp API baricitinib. Nhóm bảo vệ EE không bền với axit trên nitơ pyrazole của 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole cho phép khử bảo vệ trực giao trong điều kiện axit nhẹ, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình tạo chức năng tuần tự của vòng pyrazole mà không ảnh hưởng đến tính toàn vẹn của các gốc este boronic nhạy cảm. Hơn nữa, 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole được chính thức chỉ định là tạp chất baricitinib 24 (Tạp chất Baricitinib 24), làm cho nó trở thành tiêu chuẩn tham khảo không thể thiếu để phát triển phương pháp phân tích, xác nhận phương pháp (AMV), các ứng dụng kiểm soát chất lượng (QC) cho các Ứng dụng Thuốc Mới Viết tắt (ANDA) và các quy trình sản xuất thương mại của baricitinib

Thông số sản phẩm

Tuyến đường tổng hợp

Điều chế thông qua trao đổi kim loại-Halogen và Borylation

Quá trình tổng hợp 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole tiến hành thông qua quá trình trao đổi trực tiếp kim loại-halogen của 4-bromo-1-(1-ethoxyethyl)-1H-pyrazole, sau đó là bẫy bằng chất điện di boron.

Quy trình (từ giao thức ChemicalBook):

1.Trong môi trường trơ ​​(nitơ hoặc argon), nạp phức hợp lithium clorua isopropylmagie clorua (i‑PrMgCl·LiCl, 1,0M trong THF, 6,32mL, 8,22mmol) vào bình phản ứng đã được làm khô trước.

2. Thêm từ từ từng giọt 4‑bromo‑1-(1-ethoxyethyl)-1H‑pyrazole (1,00g, 4,56mmol) vào dung dịch đã khuấy.

3..Khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ phòng trong 16 giờ để đảm bảo trao đổi hoàn toàn kim loại-halogen.

4. Làm nguội hỗn hợp phản ứng đến −20°C.

5.Thêm 2‑methoxy‑4,4,5,5‑tetramethyl‑1,3,2‑dioxaborolane (1,73g, 10,95mmol) qua ống tiêm.

6. Làm ấm từ từ hỗn hợp phản ứng đến nhiệt độ phòng và khuấy thêm 2 giờ.

7. Làm dịu phản ứng bằng cách thêm dung dịch amoni clorua bão hòa (15mL). Xuất hiện kết tủa màu trắng.

8. Pha loãng hỗn hợp với nước bổ sung (20mL) và chiết bằng hexan (2×140mL).

9. Trộn các pha hữu cơ và rửa tuần tự bằng dung dịch natri bicarbonate bão hòa và nước muối.

10. Làm khô lớp hữu cơ trên natri sulfat khan, lọc và cô đặc dịch lọc dưới áp suất giảm.

Câu hỏi thường gặp

Câu hỏi 1:1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole có giống với baricitinib không?

Đáp: Số 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole là chất trung gian boronic ester được sử dụng trong quá trình tổng hợp baricitinib (Olumiant®), không phải là API cuối cùng. Baricitinib là dược chất hoàn chỉnh được hình thành sau quá trình ghép chéo Suzuki, loại bỏ bảo vệ nhóm EE và các bước chức năng hóa tiếp theo.

Câu 2: Hợp chất này có dành cho con người không?

Đáp: Số 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole được cung cấp dưới dạng chất chuẩn tham chiếu phân tích và chất trung gian hóa học chỉ dành cho mục đích nghiên cứu và sản xuất dược phẩm. Nó không dành cho con người, quản lý điều trị hoặc ứng dụng in vivo.

Kịch bản ứng dụng

1.Baricitinib API trung gian

Là khối xây dựng este boronic quan trọng, hợp chất này tham gia vào phản ứng ghép chéo Suzuki–Miyaura để cài đặt chuỗi bên pyrazole vào lõi baricitinib. Các nhà sản xuất và CMO thông thường yêu cầu vật liệu có độ tinh khiết cao, nhất quán để đảm bảo tính tương đương của API và tuân thủ quy định.

2.Tiêu chuẩn tham chiếu tạp chất Baricitinib 24

Hợp chất này được chỉ định là Tạp chất Baricitinib 24. Các phòng thí nghiệm phân tích, CRO và nhà sản xuất chung sử dụng nó làm tiêu chuẩn tham chiếu được chứng nhận để phát triển phương pháp phân tích, xác nhận phương pháp (AMV), kiểm tra kiểm soát chất lượng (QC), nghiên cứu phân hủy cưỡng bức, nộp hồ sơ ANDA và sản xuất thương mại baricitinib.

3. Giàn giáo Pinacol Ester Axit Pyrazole‑4‑boronic

Este boronic ở vị trí 4 cho phép liên kết chéo Suzuki–Miyaura với aryl và halogenua dị hợp để tạo ra các dẫn xuất pyrazole 4 thế đa dạng. Giàn giáo này được sử dụng để xây dựng các thư viện phức hợp nhắm vào các kinase JAK và các enzyme liên kết với pyrazole khác.

4.Phương pháp ghép chéo Suzuki-Miyaura

Hợp chất này đóng vai trò là chất nền mẫu để phát triển và tối ưu hóa các điều kiện ghép chéo Suzuki–Miyaura — bao gồm sàng lọc chất xúc tác (Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf), XPhos Pd G3), tối ưu hóa bazơ (K₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄) và lựa chọn dung môi (dioxane/nước, THF/nước, DMF).

5.EE Nhóm bảo vệ hóa học

Nhóm 1-(1-ethoxyethyl) cung cấp một nghiên cứu điển hình về chiến lược nhóm bảo vệ trực giao trong hóa học dị vòng. Các nhà nghiên cứu sử dụng hợp chất này để chứng minh khả năng khử bảo vệ EE có chọn lọc trong điều kiện axit nhẹ với sự hiện diện của chức năng Bpin ổn định bazơ.

6.ANDA / NDA Hỗ trợ nộp hồ sơ theo quy định

Đối với các nhà sản xuất thuốc generic nộp đơn xin ANDA cho baricitinib, tiêu chuẩn tham chiếu tạp chất này là một thành phần quan trọng của gói xác nhận phương pháp phân tích - được sử dụng trong thử nghiệm tính phù hợp của hệ thống, nghiên cứu tính đặc hiệu và lập hồ sơ tạp chất như một phần của quá trình xác nhận phương pháp tuân thủ ICH Q2(R1).

7. Phát triển và xác nhận phương pháp phân tích

Được sử dụng để phát triển, xác nhận và chuyển giao các phương pháp HPLC và UPLC cho dược chất và sản phẩm thuốc baricitinib. Hỗ trợ đánh giá tính chọn lọc, xác định LOD/LOQ, nghiên cứu độ chính xác và độ chính xác cũng như kiểm tra độ bền.

8. Nghiên cứu suy thoái cưỡng bức

Được sử dụng làm chất đánh dấu tạp chất trong các nghiên cứu phân hủy cưỡng bức (các điều kiện stress oxy hóa, nhiệt, quang phân, thủy phân và kiềm/axit) để theo dõi sự hình thành các tạp chất liên quan đến quy trình và để xác nhận khả năng chỉ ra độ ổn định của các phương pháp phân tích đối với công thức baricitinib.

9. Phát triển quy trình & mở rộng quy mô

Các nhà hóa học quy trình dược phẩm sử dụng chất trung gian này để tối ưu hóa phản ứng, lập bản đồ tạp chất và phát triển các lộ trình sản xuất thương mại có thể mở rộng cho baricitinib. Cosperpharm cung cấp dữ liệu mô tả đặc tính và hỗ trợ quy trình để mở rộng quy mô liền mạch từ phòng thí nghiệm đến nhà máy thí điểm.

Liên hệ với chúng tôi

Bất kể ứng dụng của bạn là gì - sản xuất trung gian baricitinib, đánh giá tiêu chuẩn tham chiếu tạp chất hay tổng hợp tùy chỉnh - Cosperpharm sẵn sàng hỗ trợ bạn bằng vật liệu chất lượng và dịch vụ đáp ứng.