Nghiên cứu sàng lọc dạng tinh thể Trofinetide‌

Tổng quan về kế hoạch nghiên cứu:

Trofinetide là một peptide phân tử nhỏ. Bằng sáng chế ban đầu bảo vệ dạng tinh thể Dạng A của nó (khoảng 2 ~ 4 hydrat) và bằng sáng chế có hiệu lực đến ngày 20 tháng 742. Khách hàng cần phải phá vỡ các bằng sáng chế loại tinh thể ban đầu. Sau khi nghiên cứu và phân tích, việc phá vỡ các bằng sáng chế này bằng cách phát triển các công nghệ eutectic là khả thi phần nào. Nghiên cứu này yêu cầu phát triển dạng cocrystal‌ Trofinetide.

I. Mục tiêu nghiên cứu:

Đã phát triển dạng cocrystal‌ Trofinetide để phá vỡ các bằng sáng chế tinh thể ban đầu.

2. Tổng quan về kế hoạch nghiên cứu chính

Dự án 1: Sàng lọc eutectic Trofinetide

1. Kế hoạch dự án cụ thể

1.1 Đặc tính của mẫu

Đặc tính thuộc tính trạng thái rắn: PXRD、Raman、DSC、TGA、DVS、PLM vân vân

Đặc tính hòa tan: Sàng lọc các dung môi tốt và không mong muốn của hợp chất đểlàm cơ sở cho các thí nghiệm sàng lọc tiếp theo.

1.2 Dự đoán phối tử Eutectic

Dựa trên mô hình dự đoán, việc dự đoán lô được thực hiện đối với các API và các phối tử eutectic được chấp nhận trong dược phẩm, và việc sàng lọc eutectic tiếp theo được thực hiện đối với các phối tử có khả năng hình thành eutectic.

1.3 Sàng lọc Eutectic

Các thí nghiệm sàng lọc eutectic được thực hiện bằng cách sử dụng các thiết bị như máy kết tinh song song Avantium Crystal 16 và máy nghiền bi đông lạnh hoàn toàn tự động, bao gồm nhưng không giới hạn ở:

Tối ưu hóa các điều kiện chuẩn bị cho tất cả các eutectic thu được trong quá trình sàng lọc ở một mức độ nào đó, phóng to một chút eutectic thu được (mức 0,1g).

2.4 Tối ưu hóa và đặc tính Eutectic

Bằng cách thay đổi tỷ lệ mol giữa các phân tử, có thể thu được các eutectic khác nhau và mô tả đặc tính toàn diện của các eutectic cuối cùng (nhiễu xạ bột tia X, phân tích nhiệt trọng lượng, đo nhiệt lượng quét vi sai, hấp phụ nước động, kính hiển vi phân cực, v.v.), sơ bộ xác nhận eutectic có những ưu điểm nhất định.

2.5 Nghiên cứu tính ổn định và ưu điểm của Eutectic

Theo ấn bản năm 2025 của Hướng dẫn Dược điển Trung Quốc 9015 về nghiên cứu dạng tinh thể thuốc và kiểm soát chất lượng của dạng tinh thể thuốc, các yếu tố ảnh hưởng trong hạng mục kiểm tra độ ổn định phải kiểm tra độ ổn định của trạng thái chất dạng tinh thể trong điều kiện nhiệt độ, độ ẩm cao và ánh sáng cao; Quan sát xem dạng tinh thể của eutectic có trải qua quá trình kết tinh hay không. Các eutectic thu được được kiểm tra độ ổn định hình thái của chúng trong hơn một tháng trong các điều kiện nhiệt độ cao (60°C), độ ẩm cao (92,5% RH), ánh sáng mạnh (4500 lx) và tăng tốc (40°C, 75% RH) (các mẫu được lấy lần lượt ở 1, 5, 10, 15 và 30 ngày), sử dụng các đặc tính PXRD, Raman và TGA để đánh giá độ ổn định của các dạng tinh thể trội.

Độ ổn định tinh thể với độ ổn định tinh thể tuyệt vời Thử nghiệm eutectic mô phỏng độ hòa tan cân bằng trong điều kiện pH dạ dày và ruột non của con người, chủ yếu kiểm tra độ hòa tan cân bằng trong dung dịch axit clohydric ở pH=1 và dung dịch đệm photphat ở pH=6,8 ở 37°C.

2.6 Nuôi cấy đơn tinh thể tinh thể eutectic

Theo hướng dẫn ứng dụng eutectic của FDA, cần phải xác nhận rằng hai phân tử tồn tại đồng thời trong cùng một mạng, do đó cần phải nuôi cấy đơn tinh thể để xác nhận cấu trúc.

Bước 1: Đo độ hòa tan của dung môi.

Bước 2: Sử dụng máy kết tinh song song Crystal 16 và các phương pháp tương tự, sử dụng phương pháp bay hơi chậm, làm lạnh chậm và phương pháp khuếch tán dung môi, sàng lọc sơ bộ các điều kiện có thể hình thành các tinh thể đơn lẻ.

Bước 3: Dựa trên sự hiểu biết của bạn về hợp chất, bạn có thể thử thêm các phương pháp nuôi cấy đơn tinh thể

Bước 4: Tối ưu hóa hơn nữa các điều kiện thu được ở bước hai (và có thể cả bước ba) để nuôi cấy các tinh thể đơn phù hợp cho phân tích cấu trúc.

3. Tài liệu và định dạng báo cáo

  Cung cấp báo cáo R&D theo giai đoạn và phiên bản cuối cùng của báo cáo R&D (bằng tiếng Trung).

4. Kế hoạch dự án

3,Dòng thời gian dự án