Avibactam INT 1

Avibactam INT 1 (CAS 1416134-48-9), còn được gọi là (2S,5R)-ethyl 5-((benzyloxy)amino)piperidin-2-carboxylate oxalate hoặc (2S,5R)-benzyloxyaminopiperidine-2-carboxylic acid ethyl oxalate, là một hợp chất hữu cơ bất đối thuộc nhóm piperidine carboxylate. Hợp chất này là muối oxalat của một dẫn xuất piperidine có chức năng cao với công thức phân tử C₁₇H₂₄N₂O₇ và trọng lượng phân tử là 368,39g/mol. Nó thường được cung cấp dưới dạng chất rắn màu trắng đến trắng nhạt với độ tinh khiết từ 98% đến 99%.

Trong sản xuất dược phẩm, Avibactam INT 1 đóng một vai trò không thể thay thế như một tạp chất trung gian tổng hợp quan trọng và liên quan đến quá trình trong sản xuất Avibactam natri, một chất ức chế men β-lactamase non-β-lactam được phê duyệt trên toàn cầu, được sử dụng kết hợp với cephalosporin như ceftazidime-avibactam (tên thương hiệu Avycaz) để điều trị các bệnh nhiễm trùng trong ổ bụng phức tạp (cIAI), nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp (cUTI) và viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện (HABP/VABP) do mầm bệnh Gram âm đa kháng thuốc gây ra.

Avibactam ức chế không thể phục hồi hoạt động của Ambler loại A (bao gồm β-lactamase phổ mở rộng, ESBL và carbapenemases KPC), loại C (AmpC) và một số β-lactamase serine loại D (OXA) bằng cách tạo thành chất cộng hóa trị cộng hóa trị với enzyme ổn định để thủy phân.  Cụ thể, dư lượng serine β-lactamase thực hiện tấn công ái nhân vào liên kết amit của Avibactam, dẫn đến mở vòng và hình thành phức hợp enzyme-chất ức chế. Phức hợp này chỉ có khả năng phục hồi chậm, giữ enzyme ở trạng thái bị ức chế phần lớn trong thời gian dài.  Là khung cấu trúc không phải-β-lactam, Avibactam INT 1 cho phép ức chế không hồi phục các β-lactamase từ Mycobacteria lao và các mầm bệnh kháng thuốc khác, khôi phục hoạt động của các kháng sinh đối tác (ví dụ, ceftazidime) chống lại các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn kháng thuốc.

Trong kiểm soát chất lượng, Avibactam INT 1 được cung cấp dưới dạng Avibactam Tạp chất 27, Tạp chất 51 và Tạp chất 9 với dữ liệu đặc tính chi tiết (NMR, HPLC, MS) tuân thủ các nguyên tắc quy định.  Nó được sử dụng rộng rãi để phát triển phương pháp phân tích, xác nhận phương pháp (AMV), kiểm soát chất lượng (QC) và nộp đơn đăng ký thuốc mới (ANDA) viết tắt cho các sản phẩm thuốc chứa Avibactam.

Trong tổng hợp hóa học tinh vi, Avibactam INT 1 được sử dụng rộng rãi làm hóa chất nghiên cứu để phát triển dược phẩm, đóng vai trò là khối xây dựng hữu cơ để tạo ra các dẫn xuất diazabicyclooctane phức tạp hơn, chất trung gian phát triển quy trình để sản xuất API và là vật liệu tham chiếu để phân tích tạp chất.

Thông số sản phẩm

Tuyến đường tổng hợp

Một quy trình tổng hợp công nghiệp có thể mở rộng và đã được ghi chép để điều chế Avibactam INT 1 bao gồm quá trình khử chọn lọc lập thể của chất trung gian imine, sau đó là tạo thành muối oxalate. Quy trình sau đây được thực hiện trong bình bốn cổ dung tích 2000mL được trang bị thiết bị khuấy và nhiệt kế.

Bước 1: Giảm chọn lọc lập thể

● Cho etyl axetat (500g) và 5‑benzyloxyiminopiperidin-2‑carboxylic axit etyl este (110,0g, 0,4mol) vào bình.

● Hệ thống phản ứng được làm lạnh đến −20°C đến −15°C.

● Axit sulfuric đậm đặc (201,0g, 2,0mol) được thêm từ từ từng giọt trong khi vẫn duy trì nhiệt độ.

● Sau khi bổ sung xong, hỗn hợp này được khuấy ở −20°C trong 1 giờ nữa.

● Natri triaxetoxyborohydrua (190,0g, 0,9mol) sau đó được thêm vào từng phần ở −20°C, duy trì nhiệt độ trong khoảng từ −20°C đến −15°C, và phản ứng được khuấy trong 5 giờ.

● Sau khi hoàn thành, nhiệt độ được kiểm soát dưới 0°C và nước (200g) được thêm vào từ từ để dập tắt phản ứng.

● Hỗn hợp này được trung hòa đến pH7–8 bằng dung dịch amoniac.

● Lớp hữu cơ được tách ra, rửa hai lần bằng nước muối bão hòa (100g) và cô đặc để thu hồi dung môi.

Bước 2: Hình thành muối oxalate

● Thêm etyl axetat (320g) và metanol (160g) vào phần cặn.

● Axit oxalic dihydrat (52,0g, 0,42mol) được giới thiệu.

● Hỗn hợp này được gia nhiệt đến 45°C và khuấy trong 2 giờ, sau đó làm nguội đến nhiệt độ phòng và lọc.

● Bánh lọc được rửa bằng dung môi hỗn hợp etyl axetat/metanol (2:1, 100g) sau đó là etyl axetat (50g).

● Bánh lọc được làm khô trong chân không để thu được đồng phân đơn, (2S,5R)-5-((benzyloxy)amino)piperidin-2-carboxylic acid ethyl ester oxalate (Avibactam INT 1), với hiệu suất 96,3 g (65,4%) và độ tinh khiết HPLC bất đối là 99,6%.

Kịch bản ứng dụng

1.Sản xuất API công nghiệp Avibactam Natri

Một tổ chức sản xuất theo hợp đồng (CMO) đang tăng cường sản xuất Avibactam natri theo tiêu chuẩn GMP để cung cấp cho thị trường toàn cầu các bệnh nhiễm trùng kháng kháng sinh. Avibactam INT 1 là tạp chất trung gian quan trọng và tạp chất liên quan đến quá trình trong con đường tổng hợp nhiều bước thành Avibactam natri. Nhóm giám sát hàm lượng Avibactam INT 1 trong các lô trung gian dưới dạng thông số kiểm soát trong quá trình (IPC) trong quá trình sản xuất. Các bước tinh chế và kết tinh cuối cùng được tối ưu hóa để đảm bảo rằng mức Avibactam INT 1 còn sót lại trong API cuối cùng đáp ứng các thông số kỹ thuật nghiêm ngặt về ICH và tạp chất theo quy định. Dữ liệu mô tả đầy đủ, bao gồm NMR, HPLC bất đối và MS, được cung cấp để xác thực quy trình và gửi hồ sơ pháp lý (IND, NDA, ANDA).

2.Tiêu chuẩn tham chiếu tạp chất để kiểm soát chất lượng (QC)

Một phòng thí nghiệm QC dược phẩm đang phát triển phương pháp HPLC-MS để kiểm soát chất lượng các lô API Avibactam natri. Avibactam INT 1 được cung cấp dưới dạng Avibactam Impurity 27 với dữ liệu đặc tính toàn diện (NMR, HPLC, GC, MS) tuân thủ các nguyên tắc quy định. Chất chuẩn tham chiếu được sử dụng để chuẩn bị đường cong hiệu chuẩn, thiết lập các thông số phù hợp của hệ thống và xác nhận phương pháp phân tích nhằm phát hiện và định lượng tạp chất liên quan đến quy trình này trong dược chất Avibactam. Phương pháp đã được xác nhận này được triển khai để thử nghiệm xuất xưởng theo lô, nghiên cứu độ ổn định và lập hồ sơ tạp chất, đảm bảo tuân thủ các hướng dẫn của ICH và các yêu cầu pháp lý để được thị trường phê duyệt.

3. Phát triển thuốc gốc để nộp ANDA

Một công ty dược phẩm gốc đang phát triển Ứng dụng thuốc mới viết tắt (ANDA) cho sản phẩm kết hợp ceftazidime-avibactam. Việc đệ trình quy định yêu cầu lập hồ sơ tạp chất toàn diện, bao gồm việc xác định và kiểm soát các tạp chất liên quan đến quy trình như Avibactam INT 1. Nhóm mua Avibactam INT 1 làm chất chuẩn tham chiếu tạp chất với đầy đủ COA, dữ liệu về độ ổn định và quang phổ mô tả đặc tính. Tiêu chuẩn tham chiếu được sử dụng để phát triển và xác nhận các phương pháp chỉ ra độ ổn định, xác định và định lượng tạp chất trong các mẫu ổn định, đồng thời thiết lập các tiêu chí chấp nhận tạp chất cho sản phẩm thuốc gốc, đảm bảo rằng sản phẩm an toàn, hiệu quả và tương đương với thuốc được liệt kê trong nhãn hiệu tham chiếu (RLD).

4. Nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc-hoạt động (SAR) của các chất ức chế β-Lactamase mới

Một nhóm nghiên cứu khám phá thuốc kháng khuẩn đang phát triển các chất ức chế beta-lactamase diazabicyclooctane (DBO) thế hệ tiếp theo có hoạt tính chống lại các biến thể carbapenemase mới nổi (ví dụ: KPC, NDM, OXA-48). Sử dụng Avibactam INT 1 làm khung lõi, nhóm thực hiện tạo dẫn xuất ở vị trí 5 (thông qua amin thứ cấp sau khi khử bảo vệ benzyl) và sửa đổi ở vị trí 2 (thông qua quá trình thủy phân este và chức năng hóa sau đó). Hợp chất DBO mới thu được được đánh giá về khả năng ức chế β-lactamase (IC₅₀) dựa trên nhóm enzym có liên quan đến lâm sàng, bao gồm β-lactamase loại A, C và D. Các nghiên cứu SAR xác định các đặc điểm cấu trúc chính cần thiết cho hoạt động phổ rộng và giúp khắc phục các cơ chế kháng thuốc, hướng dẫn lựa chọn các ứng cử viên phát triển tiền lâm sàng.

5. Phát triển quy trình và tìm kiếm lộ trình cho thuốc kháng sinh DBO

Một nhóm hóa học xử lý đang phát triển một lộ trình tổng hợp có thể mở rộng cho chất ức chế β-lactamase DBO mới mà Avibactam INT 1 là chất trung gian chính. Nhóm nghiên cứu sàng lọc các chất khử khác nhau (NaBH₄, NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN, v.v.) và các điều kiện phản ứng để đạt được hiệu suất và khả năng chọn lọc lập thể tối ưu cho bước khử imine. Các nghiên cứu động học được thực hiện để hiểu cơ chế phản ứng và xác định nhiệt độ và tốc độ thêm thuốc thử tối ưu. Quy trình được tối ưu hóa cuối cùng tạo ra Avibactam INT 1 với năng suất cao (>65%) và độ tinh khiết bất đối (>99% de), đồng thời quy trình này được mở rộng quy mô thành công sang sản xuất ở quy mô nhà máy thí điểm và quy mô thương mại, cho phép sản xuất chất ức chế DBO mới với hiệu quả về mặt chi phí cho các thử nghiệm lâm sàng.

6. Nghiên cứu độ ổn định và suy thoái cưỡng bức

Một nhóm nghiên cứu phân tích dược phẩm đang tiến hành các nghiên cứu phân hủy cưỡng bức đối với dược chất Avibactam natri để xác định các sản phẩm phân hủy tiềm ẩn và làm sáng tỏ con đường phân hủy của thuốc. Avibactam INT 1 được sử dụng như một sản phẩm phân hủy tiềm năng hoặc chất đánh dấu sản phẩm phụ để phát hiện và xác định các sản phẩm thủy phân hoặc phân hủy oxy hóa trong nghiên cứu độ ổn định ứng suất. HPLC điều chế được sử dụng để tách các sản phẩm phân hủy, sau đó được đặc trưng bằng quang phổ LC-MS/MS và NMR. Các sản phẩm phân hủy đã xác định được sử dụng để cập nhật các giới hạn thông số kỹ thuật, theo dõi xu hướng mẫu độ ổn định và phát triển các thử nghiệm chỉ ra độ ổn định, hỗ trợ việc đệ trình quy định và thiết lập thời hạn sử dụng của thuốc.

7. Phát triển phương pháp Chirus để tuân thủ dược điển

Một phòng thí nghiệm phân tích dược phẩm đang phát triển phương pháp HPLC bất đối để xác định đồng thời (2S,5R)‑Avibactam INT 1 và tạp chất diastereomer (2S,5S) của nó trong các lô trung gian natri Avibactam. Avibactam INT 1 (đồng phân đích) và chất chuẩn đối chiếu tạp chất (2S,5S) (nếu có) được sử dụng để tối ưu hóa các điều kiện phân tách bất đối (loại cột, thành phần pha động, tốc độ dòng, nhiệt độ cột). Phương pháp bất đối đã được xác nhận này được sử dụng để giám sát độ tinh khiết không đối quang của Avibactam INT 1 trong quá trình sản xuất trung gian và để đảm bảo rằng hàm lượng đồng phân (2S,5S) đáp ứng các thông số kỹ thuật cho quá trình sản xuất API tiếp theo. Phương pháp này được ghi lại và đệ trình như một phần của gói kiểm soát chất lượng theo quy định đối với dược chất Avibactam.

8. Nghiên cứu về tác dụng hiệp lực của thuốc chống lao

Một viện nghiên cứu đang nghiên cứu các phác đồ điều trị mới cho bệnh lao kháng thuốc đang đánh giá sức mạnh tổng hợp giữa Avibactam (có nguồn gốc từ Avibactam INT 1) và meropenem chống lại các phân lập lâm sàng của Mycobacteria bệnh lao. Nghiên cứu sử dụng Avibactam INT 1 làm hóa chất nghiên cứu để chuẩn bị Avibactam cho thử nghiệm độ nhạy cảm in-vitro. Các thử nghiệm bàn cờ được tiến hành để xác định chỉ số nồng độ ức chế phân đoạn (FICI) của sự kết hợp và các thử nghiệm diệt khuẩn theo thời gian được thực hiện để đánh giá hoạt tính diệt khuẩn theo thời gian. Các kết quả chứng minh sức mạnh tổng hợp giữa Avibactam và meropenem chống lại một nhóm nhỏ các chủng phân lập kháng thuốc, hỗ trợ sự phát triển tiền lâm sàng hơn nữa của sự kết hợp trong điều trị bệnh lao kháng thuốc.

Đảm bảo chất lượng tại Cosperpharm

Mỗi đợt trải qua:

● Sắc ký khí (GC) – độ tinh khiết ≥97,0%

● Chuẩn độ không chứa nước – độ tinh khiết ≥97,0%

● Chỉ số khúc xạ – phân tích khẳng định

● ¹H NMR – xác minh cấu trúc

● Ngoại quan – chất lỏng trong suốt không màu đến vàng nhạt đến cam nhạt

COA, MSDS đầy đủ (với thông tin GHS đầy đủ) và giấy chứng nhận xuất xứ đi kèm với mỗi lô hàng.

Liên hệ với chúng tôi

Chúng tôi mong muốn được hỗ trợ nhu cầu nghiên cứu và phát triển của bạn. Nếu bạn có bất kỳ câu hỏi nào liên quan đến Avibactam INT 1 (CAS1416134-48-9) hoặc muốn yêu cầu báo giá, vui lòng liên hệ. Đội ngũ bán hàng và hỗ trợ kỹ thuật của chúng tôi sẵn sàng hỗ trợ bạn.