Delgocitinib

Delgocitinib là chất ức chế JAK hạng nhất và là tiêu chuẩn tham chiếu được chứng nhận được phát triển để điều trị tại chỗ và toàn thân các tình trạng viêm da và các bệnh tự miễn. Là thành phần dược phẩm hoạt tính được phát triển dưới tên mã JTE-052 và LEO-124249, Delgocitinib đã chứng minh hiệu quả trong việc ngăn chặn nhiều con đường truyền tín hiệu cytokine và ức chế ngứa. Trong bối cảnh kiểm soát chất lượng dược phẩm, Delgocitinib đóng vai trò là tiêu chuẩn tham chiếu chính để lập hồ sơ tạp chất, phát triển phương pháp phân tích và đệ trình quy định. Delgocitinib được công nhận thông qua nhiều chỉ định quản lý bao gồm INN, USAN, JAN và WHO-DD, khiến nó không thể thiếu trong hồ sơ ANDA và thử nghiệm kiểm soát chất lượng. Dược chất Delgocitinib thể hiện độ ổn định tuyệt vời khi được bảo quản trong điều kiện khuyến cáo, với dung dịch ổn định tới 1 tháng ở–20°C. Hơn nữa, Delgocitinib hoạt động như một chất ức chế JAK1/2/3/Tyk2 cụ thể ức chế sự tăng sinh tế bào T do IL-2 gây ra (IC₅₀= 8,9 nM), chứng tỏ tiềm năng điều trị đặc biệt của giàn giáo phân tử có đặc tính tốt này.

Thông số sản phẩm

Eảnh hưởngs

Delgocitinib ức chế JAK1, JAK2, JAK3 và tyrosine kinase 2. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, việc bôi delgocitinib tại chỗ đã chứng minh tác dụng chống viêm trên da, cải thiện rối loạn chức năng hàng rào bảo vệ da và ức chế ngứa do IL-31 gây ra.

Ctuyến tínhTước tính

Trong các thử nghiệm lâm sàng, digalitinib đã chứng minh khả năng cải thiện các triệu chứng về da và chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân viêm da dị ứng.

Tuyến đường tổng hợp

Bromolactone 128 phản ứng với benzylamine thông qua phản ứng SN₂ để tạo thành α-amino lactone 129; quá trình acyl hóa tiếp theo của amin 129 với acyl clorua 131 tinh khiết về mặt quang học (được điều chế bằng cách xử lý với axit thương mại 130 và thionyl clorua) tạo ra lactone 132. Lactone 132 được xử lý bằng LHMDS để tạo ra anion enolate. Anion enolate này trải qua phản ứng thay thế SN₂ để loại bỏ nguyên tử clo, tạo thành spirocycle lactone 133, từ đó tạo thành hai tâm lập thể có tỷ lệ diastereomeric (dr) là 98:2 và độ tinh khiết đối quang là 96%. γ-carbon của spirocycle lactone 133 bị tấn công bởi kali photphat anhydrit, mở vòng lacton và tạo ra axit cacboxylic, sau đó phản ứng với iodomethane để tạo thành este etyl. Cuối cùng, xử lý bằng diethylenetriamine sẽ giải phóng nhóm anhydrit, tạo ra amin tự do; amin tự do này trải qua quá trình tạo vòng thông qua chất trung gian etyl este tương ứng để tạo thành spirocycle amide 134. Nhóm carbonyl trong spirocycle amide 134 bị khử bằng cách sử dụng lithium nhôm hydrua và nhôm clorua trong tetrahydrofuran (THF) để thu được diamine 135, được kết tinh thành muối dibasic với hiệu suất 86%. Diamine 135 trải qua phản ứng SNAr với chloropyrimidinopyrrole. Nhóm bảo vệ benzyl sau đó được loại bỏ thông qua quá trình hydro hóa xúc tác, thu được amin 137 sau hai bước này, với tổng hiệu suất là 92%. Amin 137 sau đó được thực hiện phản ứng amid hóa với cyanoacetopyrazole. Sản phẩm thu được từ phản ứng giữa amin 137 và cyanoacetopyrazole được kết tinh lại từ n-butanol, với việc bổ sung 3% trọng lượng BHT (butylhydroxytoluene) làm chất chống oxy hóa, để thu được sản phẩm cuối cùng là digotin với hiệu suất 86%, với cả độ tinh khiết đối quang (ee) và độ tinh khiết diastereomeric (de) vượt quá 99%.。

Liên hệ với chúng tôi

Kết nối với Cosperpharm để có Delgocitinib mang lại độ tinh khiết, tài liệu và độ tin cậy cung cấp mà chương trình nghiên cứu của bạn yêu cầu. Cho dù bạn đang thúc đẩy nghiên cứu chất ức chế JAK, phát triển các phương pháp phân tích hay mở rộng quy mô sản xuất, nhóm của chúng tôi sẵn sàng hợp tác với bạn.