Tolvaptan

Tolvaptan là một thuốc đối kháng thụ thể vasopressin V2 chọn lọc đã được phê duyệt để điều trị hạ natri máu bình thường và tăng thể tích máu và để làm chậm sự tiến triển của bệnh thận đa nang trội nhiễm sắc thể thường (ADPKD). Tolvaptan hoạt động bằng cách ngăn chặn vasopressin liên kết với thụ thể V2 trong ống góp của thận, do đó làm giảm tái hấp thu nước và thúc đẩy quá trình tạo nước. Tolvaptan có sẵn dưới nhãn hiệu Samsca® để điều trị hạ natri máu và Jinarc® cho ADPKD. Tolvaptan đã được nghiên cứu rộng rãi về vai trò của nó trong việc điều chỉnh chức năng của thụ thể hormone chống bài niệu và tác dụng của nó đối với hoạt động của kênh aquaporin và điều hòa thẩm thấu [Nhãn FDA]. Hợp chất này là một hỗn hợp chủng tộc (hỗn hợp 1:1 của các chất đồng phân R và S) có trọng lượng phân tử là 448,94 g/mol và nhiệt độ nóng chảy là 219–222 °C.

Thông số sản phẩm

Ptác hạiAhành động

Vasopressin là hormone quan trọng nhất để điều chỉnh cân bằng nước trong cơ thể con người và sự bài tiết của nó được điều chỉnh bởi các thụ thể thẩm thấu và áp lực. Tolvaptan, một dẫn xuất của benzazepine, có ái lực với thụ thể V2 hơn 29 lần so với thụ thể V1a và gấp 1,8 lần so với arginine vasopressin tự nhiên. Tolvaptan liên kết với các thụ thể V2 trên ống góp và ngăn chặn hoạt động của chúng, khiến AQP2 tách ra khỏi màng bên trong và làm giảm biểu hiện của nó, do đó ức chế tái hấp thu nước qua trung gian thụ thể V2; nó làm tăng sự bài tiết nước tự do trong nước tiểu, giảm khả năng giữ nước, giảm lượng thể tích nạp vào, không ảnh hưởng đến chất điện giải và phục hồi nồng độ ion natri; nó ức chế sản xuất và tích lũy cAMP, làm tăng nồng độ ion natri trong huyết tương và giúp đào thải lượng nước dư thừa qua nước tiểu; Cơ chế điều trị của tolvaptan đối với bệnh thận đa nang: thuốc ức chế sự tích tụ cAMP trong tế bào thận đa nang và ngăn chặn sự phát triển của u nang bằng cách giảm sự tiết dịch nang và do đó làm giảm sự tăng sinh của các tế bào lót.

Tuyến đường tổng hợp

Sử dụng hợp chất metyl 2-amino-5-chlorobenzoat làm nguyên liệu thô, metyl 2-amino-5-chlorobenzoat trải qua phản ứng bảo vệ nhóm amino với axit p-toluenesulfonic, sau đó phản ứng với etyl bromobutyrat để tạo thành hợp chất 2. Hợp chất 2 trải qua quá trình ngưng tụ và chu trình hóa Dieckmann để tạo thành vòng 3 gốc của benzazepine. Hợp chất 3 loại bỏ nhóm etyl carboxylat trong điều kiện axit để thu được hợp chất 4, và hợp chất 4 loại bỏ nhóm bảo vệ p-toluenesulfonyl trong dung dịch axit polyphosphoric để tạo thành hợp chất 5. Hợp chất 5 là chất trung gian chính của tolvaptan. Cho hợp chất 5 và triethylamine vào diclometan, thêm từ từ từng giọt 2-methyl-4-nitrobenzoyl clorua và tách qua cột sắc ký silica gel để thu được chất trung gian 6. Hợp chất 6 trải qua phản ứng khử hydro hóa với platin dioxit ở nhiệt độ phòng, sau đó là xử lý sau và cô đặc. Phần cặn được tách qua cột sắc ký silica gel để thu được chất trung gian 7. Lặp lại thao tác ở bước thứ năm để thu được hợp chất 8. Thêm chất trung gian 8 vào metanol, thêm natri borohydrua theo mẻ ở nhiệt độ phòng cho phản ứng khử, chiết bằng cloroform và cô đặc, sau đó kết tinh lại bằng metanol khan-ete khan để thu được sản phẩm tolvaptan.

Hoạt tính sinh học

Tolvaptan (OPC-41061) là chất đối kháng thụ thể arginine vasopressin 2 có tính cạnh tranh, chọn lọc, ức chế kết tập tiểu cầu do AVP gây ra, với IC50 là 1,28µM.

Liên hệ với chúng tôi

Bạn đang tìm kiếm Tolvaptan cho chương trình nghiên cứu hoặc phát triển dược phẩm của mình? Cosperpharm sẵn sàng cung cấp chất lượng và tài liệu mà bạn yêu cầu. Hãy liên hệ với nhóm của chúng tôi ngay hôm nay để thảo luận về thông số kỹ thuật của bạn hoặc yêu cầu báo giá.