((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat)

((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) (ALC‑0315) là một lipid amin có thể ion hóa tổng hợp, đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành các hạt nano lipid (LNP) để phân phối vắc xin mRNA. Là một thành phần của vắc xin Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®) SARS‑CoV‑2 mRNA, ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) đảm bảo quá trình lắp ráp vắc xin hiệu quả, bảo vệ mRNA khỏi bị thoái hóa sớm và thúc đẩy giải phóng axit nucleic vào tế bào chất để xử lý tiếp sau khi nhập bào. Về mặt cấu trúc, ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) có bốn đuôi alkyl bão hòa phân nhánh được liên kết thông qua các liên kết este có khả năng phân hủy sinh học với nhóm đầu amin có thể ion hóa trung tâm, tạo cho nó một dạng hình học phân tử hình nón tạo điều kiện cho sự mất ổn định màng nội thể. Trong các công thức LNP, ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) được kết hợp với DSPC, cholesterol và PEG‑lipid (ALC‑0159) ở tỷ lệ mol là 46,3:9,4:42,7:1,6 để tạo ra vắc xin thương mại.

Thông số sản phẩm

Ưu điểm sản phẩm

1. Thành phần LNP đã được chứng minh lâm sàng

((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) là một trong ba lipit cation có thể ion hóa duy nhất hiện có trong các sản phẩm trị liệu RNA đã được phê duyệt lâm sàng, đóng vai trò là thành phần lipid có thể ion hóa chức năng của Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®) vắc xin SARS‑CoV‑2 mRNA. Tính an toàn và hiệu quả đã được chứng minh qua hàng tỷ liều dùng đã xác nhận hiệu quả của nó trong việc phân phối mRNA.

2. Chuyển đổi điện tích đáp ứng pH để thoát khỏi nội sinh

Nhóm đầu amin bậc ba trong ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) trung tính ở độ pH sinh lý, giảm thiểu độc tính không đặc hiệu, nhưng trở nên tích điện dương trong nội thể có tính axit (pH ~5,0–6,5). Sự proton hóa phụ thuộc vào độ pH này kích hoạt sự mất ổn định của màng nội bào, cho phép giải phóng tế bào chất hiệu quả các tải trọng axit nucleic được bao bọc.

3. Hình học hình nón cho sự hình thành pha không hai lớp

Bốn đuôi alkyl bão hòa phân nhánh được liên kết thông qua liên kết este với nhóm đầu amin có thể ion hóa trung tâm trong ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) tạo ra dạng hình học phân tử hình nón. Hình dạng này thúc đẩy sự hình thành các pha lục giác nghịch đảo (H₂) trong màng nội sinh. Một đặc điểm cấu trúc tương quan trực tiếp với khả năng thoát khỏi nội sinh và khả năng truyền máu được tăng cường.

4. Nền tảng phân phối axit nucleic đa năng

Ngoài vắc xin SARS‑CoV‑2, ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) đã được sử dụng thành công trong các nghiên cứu tiền lâm sàng về vắc xin cúm mRNA, vắc xin ung thư cá nhân hóa và các ứng dụng liệu pháp gen. Hiệu suất đã được xác nhận của nó trên các tải trọng axit nucleic đa dạng (mRNA, saRNA, CircRNA, siRNA) khiến nó trở thành lipid có thể ion hóa được ưu tiên cho liệu pháp LNP thế hệ tiếp theo.

5. Tài liệu chất lượng toàn diện cho các hồ sơ đệ trình theo quy định

Cosperpharm cung cấp ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) với đặc tính phân tích đầy đủ—bao gồm độ tinh khiết HPLC, ¹H NMR, MS, hàm lượng nước và phân tích dung môi dư. Các gói tài liệu sẵn sàng cho DMF, bản tóm tắt độ ổn định và thỏa thuận chất lượng tùy chỉnh có sẵn để hỗ trợ hồ sơ IND, NDA hoặc ANDA của bạn.

Tuyến đường tổng hợp

Tổng hợp hai bước đơn giản hóa

Quá trình tổng hợp ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) (ALC‑0315) đã được mô tả trong tài liệu và gần đây, quy trình hai bước đơn giản hóa đã được đề xuất cho sản xuất kinh tế.

Bước 1 - Alkyl hóa (Ngưng tụ):

Axit 2‑Hexyldecanoic phản ứng với lượng dư gấp bốn lần 1,6-dibromohexane trong DMF khi có mặt kali (K₂CO₃). Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng trong ba ngày. Sản phẩm phản ứng ngưng tụ được phân lập bằng sắc ký trên silica gel với hiệu suất 85%. Tỷ lệ thu hồi Dibromohexane là 52%.

Bước 2 - Amination khử:

Sau đó, chất trung gian bromoalkyl este được phản ứng với 4‑aminobutanol với sự có mặt của chất khử (ví dụ, natri triacetoxyborohydrua) để tạo thành cấu trúc amin bậc ba cuối cùng. Sản phẩm mục tiêu được tinh chế bằng sắc ký trên cột silica gel sử dụng gradient metanol trong methylene chloride để thu được ALC-0315.

Đảm bảo chất lượng tại Cosperpharm

Mỗi đợt trải qua:

● Sắc ký khí (GC) – độ tinh khiết ≥97,0%

● Chuẩn độ không chứa nước – độ tinh khiết ≥97,0%

● Chỉ số khúc xạ – phân tích khẳng định

● ¹H NMR – xác minh cấu trúc

● Ngoại quan – chất lỏng trong suốt không màu đến vàng nhạt đến cam nhạt

COA, MSDS đầy đủ (với thông tin GHS đầy đủ) và giấy chứng nhận xuất xứ đi kèm với mỗi lô hàng.

Liên hệ với chúng tôi

Bạn đã sẵn sàng đảm bảo nguồn cung cấp ALC-0315 cho việc phát triển vắc xin mRNA hoặc sản xuất thương mại chưa? Cosperpharm cung cấp chất lượng ổn định, tài liệu sẵn sàng theo quy định và khối lượng linh hoạt từ R&D đến quy mô thương mại. Hãy liên hệ với nhóm của chúng tôi ngay hôm nay để thảo luận về yêu cầu của bạn, yêu cầu báo giá hoặc lên lịch tư vấn kỹ thuật.