1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmetyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan

1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane là chất trung gian quan trọng trong quá trình tổng hợp các chất chelat nhị chức năng có nguồn gốc từ vòng tròn lớn. Bằng cách cài đặt sẵn hai nhánh axetat được bảo vệ theo dạng hình học chuyển tiếp, 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane cho phép các nhà hóa học đưa vào các nhóm thế khác nhau ở các vị trí 4 và 10 còn lại một cách có kiểm soát, cho phép tạo ra các phối tử giống DOTA không đối xứng (DOTA = axit 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraaxetic). Cách tiếp cận chọn lọc vùng này được khai thác rộng rãi trong việc chuẩn bị các chất tương phản MRI nhắm mục tiêu, các phức hợp kim loại phóng xạ cho hình ảnh PET và SPECT, và các đầu dò lanthanide phát quang trong đó một hoặc hai nhánh của giàn giáo Cyclen phải được liên hợp với một vectơ nhắm mục tiêu hoặc fluorophore trong khi các nhánh còn lại phối hợp với ion kim loại. 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane có sẵn trên thị trường từ nhiều nhà cung cấp hóa chất và được sử dụng thường xuyên trong các phòng thí nghiệm nghiên cứu công nghiệp và hàn lâm đang phát triển phương pháp chẩn đoán và điều trị dựa trên kim loại. Bởi vì các nhóm bảo vệ tert-butyl của 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane được loại bỏ hoàn toàn bằng TFA hoặc HCl trong dung môi hữu cơ, hợp chất này tích hợp hoàn toàn vào các giao thức tổng hợp pha rắn và pha dung dịch tiêu chuẩn cho các chất tạo chelat có nguồn gốc từ Cyclen.

Thông số sản phẩm

Tuyến đường tổng hợp

Bước 1: Chuẩn bị este dibenzyl của axit 1,4,7,10-tetrazetocyclododecan-1,7-dicarboxylic.

Natri hydro photphat (14,0 g, 98,6 mmol) được thêm vào dung dịch Wheelringtanningin (5,00 g, 29,0 mmol) trong H₂O–1,4-dioxan (50:20 v/v, 70 ml), và độ pH được điều chỉnh đến 2,5 bằng cách thêm axit clohydric (dung dịch nước, 12 M). Ở nhiệt độ trong phòng trong 2 giờ, thêm từng giọt benzyl cloroformat (10,0 ml, 70,1 mmol) vào dung dịch đã khuấy trong dioxan (20 ml), sau đó khuấy tiếp trong 18 giờ, thu được dung dịch không màu chứa kết tủa màu trắng. Loại bỏ dung môi dưới áp suất giảm và hòa tan cặn trong H₂O (100 ml). Pha nước sau đó được điều chỉnh đến pH 7 bằng cách thêm 1 M KOH (dung dịch nước). Pha nước được chiết hai lần bằng ete (2 × 100 ml) và hai lần bằng CH₂Cl₂ (2 × 100 ml). Gộp các chất chiết CH₂Cl₂, làm khô bằng MgSO₄, lọc và cô dịch lọc dưới áp suất giảm để thu được dầu không màu. Chất này được rửa nhiều lần bằng dietyl ete và cô dưới áp suất giảm (3 × 50 ml), thu được 1,4,7,10-tetrazetocyclododecan-1,7-dicarboxylic axit dibenzyl este là chất rắn kết tinh không màu (9,47 g, 21,5 mmol, 74%).

Bước 2: Điều chế este dibenzyl của axit 4,10-bis(tert-butylcarbonyl)metyl-1,4,7,10-tetraza-cycododecane-1,7-dicarboxylic.

Trong môi trường khí argon trong CH₃CN khan (25 mL), axit 1,4,7,10-tetraza-cycododecane-1,7-dicarboxylic dibenzyl este 31 (2,65 g, 6,02 mmol), tert-butyl bromoaxetat (2,64 g, 2,00 mL, 13,5 mmol) và CS₂CO₃ (5,88 g, 18,1 mmol) được đun nóng hồi lưu trong 18 giờ. Hỗn hợp phản ứng được làm nguội đến nhiệt độ phòng, lọc qua ống tiêm, và dịch lọc được cô dưới áp suất giảm để thu được lượng dầu còn lại màu vàng. Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột trên silica gel sử dụng hệ thống rửa giải gradient (từ CH₂Cl₂ đến hỗn hợp 1,5% CH₃OH:CH₂Cl₂ với lượng tăng dần 0,1% CH₃OH), thu được axit 4,10-bis(tert-butylcarbonyl)methyl-1,4,7,10-tetraza-cycododecane-1,7-dicarboxylic este dibenzyl là chất nhờn màu vàng (2,46 g, 3,68 mmol, 61%).

Bước 3: Điều chế 1,7-Di-(N-tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclodecane.

Hỗn hợp gồm 4,10-bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclodecane-1,7-dicarboxylic axit dibenzyl este (2,46 g, 3,68 mmol) và Pr(OH)₂/C (0,25 g) trong dung dịch CH₃OH–H₂O (3:1 v/v) được lắc trong 48 giờ ở nhiệt độ 40 áp suất psi H₂ trong bình hydro hóa palladium. Hỗn hợp thu được được lọc qua đất điatomit để tạo ra dung dịch không màu, sau đó được cô trong điều kiện áp suất giảm để thu được hợp chất mục tiêu 1,7-Di-(N-tert-butoxycarbonylmetyl)-1,4,7,10-tetrazacyclodecan là chất rắn kết tinh không màu (1,46 g, 0,365 mmol, 99%).

Câu hỏi thường gặp

Câu hỏi 1: Hợp chất này có thể chelat hóa những ion kim loại nào sau khi mất bảo vệ?

Trả lời: Sau khi hủy bảo vệ, chất tạo chelat DO2A tạo thành tạo thành các phức ổn định với nhiều loại ion kim loại bao gồm Gd³⁺ (chất tương phản MRI), ⁶⁸Ga và ⁶⁴Cu (chụp ảnh PET), ¹⁷⁷Lu và ⁹⁰Y (liệu pháp hạt nhân phóng xạ nhắm mục tiêu) và ¹¹¹In (chụp ảnh SPECT).

Câu 2: Độ hòa tan của hợp chất này là bao nhiêu?

A: 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane hòa tan trong các dung môi hữu cơ bao gồm axeton, acetonitril, etyl axetat, chloroform, cyclohexane và dichloromethane. Nó không hòa tan trong nước.

Đảm bảo chất lượng tại Cosperpharm

Mỗi đợt trải qua:

● Sắc ký khí (GC) – độ tinh khiết ≥97,0%

● Chuẩn độ không chứa nước – độ tinh khiết ≥97,0%

● Chỉ số khúc xạ – phân tích khẳng định

● ¹H NMR – xác minh cấu trúc

● Ngoại quan – chất lỏng trong suốt không màu đến vàng nhạt đến cam nhạt

COA, MSDS đầy đủ (với thông tin GHS đầy đủ) và giấy chứng nhận xuất xứ đi kèm với mỗi lô hàng.

Liên hệ với chúng tôi

Bạn đã sẵn sàng tích hợp 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane vào dự án chụp ảnh phân tử tiếp theo của mình chưa? Bạn cần số lượng hoặc cấp độ tinh khiết tùy chỉnh cho chương trình phát triển chất tạo chelat của mình? Liên hệ với Cosperpharm ngay hôm nay để nhận báo giá, thông tin về thời gian thực hiện hoặc để thảo luận về các yêu cầu ứng dụng cụ thể của bạn.