tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-metyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat

tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylate (CAS 2212021-59-3), còn được gọi là (4S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic este tert-butyl, là chất trung gian dị vòng phức tạp trong quá trình tổng hợp các thuốc phân tử nhỏ sinh khả dụng qua đường uống. Hợp chất này có công thức phân tử là C₂₀H₂₇FN₄O₂ và trọng lượng phân tử là 374,45g/mol, thường được cung cấp ở độ tinh khiết 98–99% dưới dạng chất rắn màu trắng nhạt đến màu vàng.

Trong hóa dược, tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate được công nhận là chất trung gian quan trọng trong quá trình tổng hợp Orforglipron (trước đây là LY3502970), thuốc hạng nhất, dùng qua đường uống mỗi ngày một lần, chất chủ vận thụ thể GLP-1 không chứa peptide được phát triển để điều trị bệnh tiểu đường Loại II và béo phì. Lõi pyrazolo[4,3-c]pyridine được xác định về mặt hóa học lập thể của hợp chất, kết hợp với nhóm thế 4‑fluoro-3,5‑dimethylphenyl, được thiết kế để gắn kết với thụ thể GLP-1 với ái lực và tính chọn lọc cao đồng thời tránh được các tác động chuyển hóa liên quan đến chất chủ vận dựa trên peptide. Vì con đường GLP-1 là nền tảng trong điều trị các bệnh chuyển hóa nên các chất trung gian có thể bắt chước hoạt hóa của nó mà không cần tiêm đang có nhu cầu cao.

Trong nghiên cứu dược phẩm, tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate cũng được cung cấp dưới dạng Orforglipron Impurity 27, một chất chuẩn tham chiếu tạp chất được công nhận dùng trong kiểm soát chất lượng và nộp hồ sơ quản lý của Orforglipron. Nhóm bảo vệ BOC (tert‑butyloxycarbonyl) cho phép phân tử này được kết hợp trực tiếp vào quá trình tổng hợp nhiều bước, tránh các phản ứng phụ sớm. Nguyên tử flo ở vị trí số 4 của vòng phenyl không chỉ là một nhóm thế; nó là một yếu tố chiến lược của thiết kế thuốc hiện đại giúp tăng cường sinh khả dụng bằng cách điều chỉnh pKa và tính ưa mỡ.

Trong quá trình hóa học, tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate là một khối xây dựng cơ bản. Nhóm BOC cho phép các nhà hóa học cài đặt lõi sớm trong quá trình tổng hợp, trong khi amin tự do (sau khi khử bảo vệ) đóng vai trò xử lý đa dạng hóa ở giai đoạn cuối, cho phép lặp lại nhanh chóng các loại thuốc tiềm năng. Cấu trúc ba chiều được xác định rõ ràng của hợp chất này cũng cung cấp một nền tảng linh hoạt để phát triển các giàn giáo dị vòng mới cho các chỉ định điều trị khác, bao gồm cả việc phát hiện ra thuốc chống viêm và chống ung thư.

Thông số sản phẩm

Tại sao Cosperpharm? – Lợi thế cạnh tranh của chúng tôi

Câu hỏi thường gặp (FAQ)

Câu hỏi 1: Các ứng dụng chính của tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate là gì?

Trả lời: Nó chủ yếu được sử dụng làm chất trung gian tổng hợp quan trọng cho chất chủ vận thụ thể GLP-1 không phải peptide đường uống Orforglipron (LY3502970) cho bệnh tiểu đường Loại II và béo phì, làm tiêu chuẩn tham chiếu Orforglipron Impurity 27 để phát triển phương pháp phân tích và kiểm soát chất lượng, đồng thời là khối xây dựng bất đối cho các chương trình khám phá thuốc dựa trên pyrazolopyridine khác.

Câu 2: Hợp chất này nên được bảo quản như thế nào?

Đáp: Bảo quản ở nhiệt độ 2–8°C trong hộp kín, kín khí trong môi trường trơ ​​(nitơ hoặc argon), tránh ánh sáng và độ ẩm. Để bảo quản lâu dài (>12 tháng), bảo quản ở –20°C. Tránh lặp đi lặp lại các chu kỳ đóng băng-tan băng; chia thành các phần dùng một lần khi có thể.

Kịch bản ứng dụng

1. Sản xuất API Orforglipron

Một cơ sở sản xuất dược phẩm đang tăng quy mô sản xuất Orforglipron (LY3502970) theo tiêu chuẩn GMP để cung cấp cho lâm sàng. tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylate là chất trung gian tổng hợp quan trọng trong quá trình tổng hợp nhiều bước. Chất trung gian được bảo vệ bằng Boc được chuyển tiếp thông qua quá trình khử bảo vệ (TFA/DCM), sau đó là liên kết amit với đối tác axit cacboxylic và cuối cùng được tinh chế bằng HPLC chuẩn bị để đạt được các thông số về độ tinh khiết API. Quá trình này được ghi lại và xác nhận như một phần của hồ sơ tổng thể thuốc (DMF) nộp cho cơ quan quản lý.

2. Tiêu chuẩn tham khảo tạp chất Orforglipron 27 để kiểm soát chất lượng

Một phòng thí nghiệm QC dược phẩm đang phát triển phương pháp HPLC-MS để kiểm soát chất lượng các lô API Orforglipron. tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate được cung cấp dưới dạng tạp chất Orforglipron 27 với đầy đủ dữ liệu đặc tính (NMR, HPLC, GC, MS) tuân thủ các nguyên tắc quản lý. Tiêu chuẩn tham chiếu được sử dụng để chuẩn bị đường cong hiệu chuẩn, thiết lập các tham số về tính phù hợp của hệ thống và xác nhận phương pháp phân tích nhằm phát hiện và định lượng tạp chất liên quan đến quy trình này. Phương pháp đã được xác nhận này được triển khai để thử nghiệm phát hành hàng loạt và nghiên cứu độ ổn định, đảm bảo tuân thủ các hướng dẫn của ICH và các yêu cầu pháp lý để được thị trường phê duyệt.

3. Phát triển thuốc gốc để nộp ANDA

Một công ty dược phẩm gốc đang phát triển Ứng dụng thuốc mới viết tắt (ANDA) cho sản phẩm thuốc có chứa Orforglipron. Việc đệ trình quy định yêu cầu lập hồ sơ tạp chất toàn diện, bao gồm việc xác định và kiểm soát các tạp chất liên quan đến quy trình như Tạp chất Orforglipron 27. Nhóm mua tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate làm chất chuẩn đối chiếu có đầy đủ COA, độ ổn định dữ liệu và phổ đặc tính. Tiêu chuẩn tham chiếu được sử dụng để phát triển và xác nhận các phương pháp chỉ ra độ ổn định, xác định và định lượng tạp chất trong các mẫu ổn định, đồng thời thiết lập các tiêu chí chấp nhận tạp chất, đảm bảo tính tương đương với thuốc chính hiệu được liệt kê tham chiếu (RLD).

4. Tối ưu hóa chất đồng vận thụ thể GLP‑1 mới

Một nhóm hóa dược đang phát triển một thư viện các chất chủ vận thụ thể GLP-1 không phải peptide mới với đặc tính dược động học được cải thiện. tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate đóng vai trò là giàn giáo cốt lõi. Nhóm nghiên cứu sửa đổi một cách có hệ thống các nhóm thế amin sau khi khử bảo vệ Boc để khám phá mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính (SAR) ở vị trí 5, đồng thời tạo dẫn xuất nhóm 3-amino. Các hợp chất thu được được sàng lọc về ái lực liên kết với thụ thể GLP-1 (IC₅₀), khả năng tích lũy cAMP (EC₅₀) và độ chọn lọc chức năng (tuyển dụng β-giamin). Các hợp chất chì có hiệu lực và sinh khả dụng qua đường uống được cải thiện đã được xác định để phát triển tiền lâm sàng.

5. Phát triển quy trình và tìm kiếm lộ trình cho các chất trung gian pyrazolopyridine

Một nhóm hóa học xử lý đang phát triển một lộ trình tổng hợp có thể mở rộng cho một loại thuốc mới dựa trên pyrazolopyridine. Sử dụng tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate làm chất trung gian tham chiếu, nhóm nghiên cứu sàng lọc các điều kiện ghép khác nhau và bảo vệ các chiến lược nhóm để tối ưu hóa hiệu suất, độ tinh khiết và khả năng mở rộng. Các nghiên cứu động học được thực hiện để hiểu các cơ chế phản ứng và xác định nhiệt độ, thời gian và phép cân bằng hóa học thuốc thử tối ưu. Quy trình tối ưu hóa cuối cùng được mở rộng quy mô thành công sang sản xuất ở quy mô nhà máy thí điểm và quy mô thương mại, cho phép sản xuất loại thuốc mới ứng cử viên cho các thử nghiệm lâm sàng với chi phí hiệu quả.

6. Xác nhận phương pháp chỉ thị độ ổn định cho công thức Orforglipron

Một nhóm phát triển sản phẩm thuốc đang tiến hành các nghiên cứu phân hủy cưỡng bức đối với công thức uống có chứa Orforgliron để xác định các sản phẩm phân hủy tiềm ẩn và thiết lập các thông số kỹ thuật về thời hạn sử dụng. tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate (Tạp chất Orforglipron 27) được sử dụng làm chất đánh dấu để theo dõi các con đường phân hủy có thể tạo ra tạp chất này trong các điều kiện khắc nghiệt (axit, bazơ, nhiệt, oxy hóa). Phương pháp chỉ báo độ ổn định được xác nhận bằng cách sử dụng tiêu chuẩn tham chiếu tạp chất và kết quả được sử dụng để thiết lập các thông số kỹ thuật về thời hạn sử dụng và điều kiện bảo quản cho sản phẩm thuốc thương mại, hỗ trợ việc nộp hồ sơ theo quy định.

7. Phát triển phương pháp Chirus để kiểm soát độ tinh khiết hóa học lập thể

Một phòng thí nghiệm phân tích dược phẩm đang phát triển phương pháp HPLC bất đối để xác định đồng thời (4S)-tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-metyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate (đồng phân đích) và tạp chất (4R)-diastereomeric của nó trong các mẻ trung gian. Chất chuẩn đối chiếu đồng phân mục tiêu và chất đồng phân không đối quang liên quan (nếu có) được sử dụng để tối ưu hóa các điều kiện tách bất đối (loại cột, thành phần pha động, tốc độ dòng, nhiệt độ cột). Phương pháp bất đối xứng đã được xác nhận được sử dụng để giám sát độ tinh khiết hóa học lập thể của chất trung gian trong quá trình sản xuất và để đảm bảo rằng hàm lượng chất đồng phân không đối quang đáp ứng các thông số kỹ thuật cho quá trình sản xuất API tiếp theo, hỗ trợ việc nộp quy định và đảm bảo chất lượng.

8. Xác nhận chéo giữa các phòng thí nghiệm QC để chuyển giao phương pháp

Một công ty dược phẩm có nhiều cơ sở sản xuất yêu cầu xác nhận chéo các phương pháp phân tích giữa các phòng thí nghiệm QC. tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylate chuẩn đối chiếu được phân phối đến từng địa điểm QC cho các nghiên cứu chuyển giao phương pháp. Tiêu chuẩn tham chiếu được sử dụng để xác định các cột HPLC mới, hiệu chỉnh thiết bị và đảm bảo định lượng tạp chất nhất quán trên tất cả các địa điểm sản xuất. Kết quả xác thực chéo được ghi lại trong báo cáo chuyển giao phương pháp và được gửi như một phần của tài liệu về thay đổi sau phê duyệt (PAC) theo quy định, đảm bảo tuân thủ quy định và tính liên tục của chuỗi cung ứng.

Liên hệ với chúng tôi

Chúng tôi mong muốn được hỗ trợ các nhu cầu nghiên cứu và phát triển của bạn. Nếu bạn có bất kỳ câu hỏi nào liên quan đến tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate (CAS2212021-59-3) hoặc muốn yêu cầu báo giá, vui lòng liên hệ. Đội ngũ bán hàng và hỗ trợ kỹ thuật của chúng tôi sẵn sàng hỗ trợ bạn.