tháng tư

tháng tư là một tiêu chuẩn tham chiếu được chứng nhận và trung gian dược phẩm quan trọng trong quá trình tổng hợp công nghiệp và kiểm soát chất lượng của chất ức chế PDE4 đường uống hạng nhất này. Lõi phthalimide của Apremilast được tổng hợp thông qua phản ứng ngưng tụ được xúc tác axit giữa 3-acetamidophthalic anhydrit và (S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethan-1-amine. Trong bối cảnh kiểm soát chất lượng, Apremilast và các tạp chất liên quan của nó—bao gồm tạp chất Apremilast EP tạp chất D, tạp chất A, tạp chất B và các sản phẩm phụ liên quan đến quy trình khác nhau—là các tiêu chuẩn tham chiếu phân tích cần thiết để lập hồ sơ tạp chất, phát triển phương pháp phân tích, nghiên cứu sự suy giảm cưỡng bức và thử nghiệm kiểm soát chất lượng cho các nhà sản xuất chung. Là một chất ức chế PDE4 hoạt động bằng đường uống giúp điều chỉnh cả phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng, Apremilast thể hiện một bước tiến đáng kể trong điều trị các tình trạng viêm. Giàn giáo phthalimide của Apremilast đóng vai trò là nền tảng linh hoạt để phát triển chất ức chế PDE4, khiến Apremilast không thể thiếu đối với các nhà sản xuất dược phẩm đang phát triển các phiên bản gốc và cho các phòng thí nghiệm phân tích thực hiện thử nghiệm kiểm soát chất lượng.

 

Thông số sản phẩm

---

tham số	Đặc điểm kỹ thuật
Tên sản phẩm	tháng tư
Số CAS	608141-41-9

Công thức phân tử	C₂₂H₂₄N₂O₇S
Trọng lượng phân tử	460,5 g/mol
Vẻ bề ngoài	trắng đếnchất rắn màu vàng nhạt
Tỉ trọng	1.381g/cm³
Điểm sôi	741,3±60,0 °C ở 760 mmHg
điểm nóng chảy	152-156℃
Điều kiện lưu trữ	Tủ lạnh

 

Pnằm ngửaShọc sinh

---

1. In VngàAhoạt động

Nghiên cứu lần đầu tiên cấy ghép da người bình thường vào chuột bị suy giảm miễn dịch kết hợp nghiêm trọng (SCID) và sau bốn tuần cấy ghép, đã kích thích da bằng cách sử dụng tế bào diệt tự nhiên (NK) từ bệnh nhân vẩy nến. Hai tuần sau khi tiêm tế bào NK, chuột được chia thành ba nhóm, mỗi nhóm bảy con và dùng apusstat hoặc giả dược cyclosporine bằng đường uống. Tỷ lệ phục hồi mô học một phần hoặc hoàn toàn ở nhóm apustat và nhóm cyclosporine lần lượt là 57,1% và 42,9%. Kết quả đã chứng minh rằng loại thuốc này làm giảm độ dày biểu bì một cách hiệu quả đồng thời làm giảm đáng kể nồng độ các dấu ấn sinh học liên quan đến viêm như TNF-α, phân tử bám dính giữa tế bào-1 (ICAM-1) và kháng nguyên bạch cầu ở người DR (HLA-DR), có hiệu quả vượt trội so với nhóm cyclosporine.

 

2. Pđiều hòa học

Bệnh nhân được dùng apusstat 20 mg/ngày và các thông số dược động học được theo dõi trong 29 ngày. Thời gian bán hủy (t1/2) là 8,2 giờ, diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) là 1,799μg/mL, thời gian nồng độ đỉnh trong huyết tương (tmax) là 2 giờ, sinh khả dụng là 10,4 L/h, thể tích phân bố là 128 L và nồng độ tối đa trong huyết tương ở trạng thái ổn định trung bình (Cmax) là 0,207.μg/mL (0,450μmol/L). Ở nồng độ này, apusstat ức chế hiệu quả khoảng 70% THF-α sản xuất gây ra bởi lipopolysacarit (LPS) trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC).

 

 Mcơ chếOf Ahành động

---

Tác nhân này đặc biệt nhắm mục tiêu PDE-4 để điều chỉnh sự biểu hiện của các chất trung gian chống viêm và chống viêm trong các tế bào miễn dịch bẩm sinh. Trong các tế bào đuôi gai đơn nhân, các tín hiệu gây viêm bắt nguồn từ con đường thụ thể giống Toll (TLR4) sẽ kích hoạt yếu tố hạt nhân phiên mã kappa B (NF-κB) và thúc đẩy sự biểu hiện của các chất trung gian gây viêm như IL-23, TNF-αvà IFN-γ. Tín hiệu từ các thụ thể kết hợp protein G (GPCR), chẳng hạn như protein liên kết với prostaglandin, kích hoạt adenylate cyclase (AC) bằng cách kích thíchα tiểu đơn vị của protein G (Khí), từ đó tạo ra cAMP. Trong bạch cầu như đại thực bào và tế bào đuôi gai, cAMP bị thủy phân bởi PDE-4 thành AMP. Là một chất ức chế PDE-4, apustatin làm tăng nồng độ cAMP nội bào, do đó kích hoạt protein kinase A (PKA) phụ thuộc cAMP và đồng thời kích hoạt các kênh ion kiểm soát nucleotide tuần hoàn. Kích hoạt PKA dẫn đến sự phosphoryl hóa họ miền liên kết của yếu tố phản ứng cAMP (CRE) trong các yếu tố phiên mã và kích hoạt yếu tố phiên mã 1 (ATF-1). Trong các tế bào cụ thể như đại thực bào, các yếu tố này (ví dụ IL-10) liên kết với các vị trí khởi động CRE để tăng cường biểu hiện gen. Kích hoạt phiên mã dựa trên CRE tiếp tục tuyển dụng các hệ số hợp chất như protein liên kết CREB (CBP) và protein tương đồng p300. CBP và p300 có nguồn gốc từ NF-κPhức hợp B ức chế hoạt động phiên mã của NF-κB, do đó làm giảm sự biểu hiện của NF-κCác gen phụ thuộc B và dẫn đến giảm nồng độ IL-23, TNF-αvà IFN-γ. Phản ứng viêm giảm đi dẫn đến giảm sự xâm nhập viêm của các tế bào miễn dịch, cùng với việc giảm sự tăng sinh và kích hoạt các tế bào sừng và tế bào hoạt dịch, làm giảm sự dày lên của lớp biểu bì trong bệnh vẩy nến và tổn thương hoạt dịch trong bệnh viêm khớp.

 

Dtấm thảmItương tác

---

1. Apustate không phải là chất ức chế các chất vận chuyển anion hữu cơ (OAT) 1, OAT3, OCT2 hoặc các peptide vận chuyển anion hữu cơ (OATP) 1B1 và ​​OATP1B3, cũng như protein kháng ung thư vú (BCRP).

 

2. In vitro, mặc dù apusstat là cơ chất của P-glycoprotein (P-gp), sinh khả dụng của nó in vivo vượt quá 70% và không quan sát thấy tương tác đáng kể nào với ketoconazol (như nghiên cứu trong nghiên cứu DDI liên quan đến chất ức chế CYP3A và P-gp). Do đó, nó không ức chế nồng độ P-gp toàn thân.

 

3. Không có tương tác dược động học đáng kể nào được quan sát thấy khi dùng đồng thời Apust (30 mg, qd, po) với thuốc tránh thai đường uống, ketoconazol hoặc methotrexate.

 

4. Sử dụng đồng thời rifampin cảm ứng CYP450 (600 mg, một lần mỗi ngày, bằng đường uống, trong 15 ngày) với Arest (30 mg, một lần mỗi ngày, bằng đường uống) dẫn đến giảm 72% AUC của AUC và giảm 43% Cmax của nó.

 

Liên hệ với chúng tôi

---

Cần Apremilast cho chương trình phát triển chất ức chế PDE4, lập hồ sơ tạp chất hoặc lập hồ sơ ANDA của bạn? Cosperpharm cung cấp nguồn cung cấp đáng tin cậy, tài liệu toàn diện và hỗ trợ kỹ thuật chuyên môn—hãy liên hệ để tìm hiểu cách chúng tôi có thể trợ giúp.