Ceritinib

Ceritinib là thuốc ức chế ALK tyrosine kinase thế hệ thứ hai, có khả dụng sinh học qua đường uống, được phát triển để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn dương tính với ALK (NSCLC). Là chất ức chế ALK có hiệu lực cao và chọn lọc (IC₅₀= 0,2 nM), Ceritinib phát huy tác dụng điều trị bằng cách ức chế quá trình tự phosphoryl hóa ALK, quá trình phosphoryl hóa qua trung gian ALK của protein tín hiệu xuôi dòng STAT3 và sự tăng sinh của các tế bào ung thư phụ thuộc ALK. Ceritinib cũng thể hiện sự ức chế mạnh mẽ thụ thể insulin (IR), thụ thể yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF1R), serine/threonine-protein kinase STK22D và FLT3 (IC₅₀giá trị lần lượt là 7, 8, 23 và 60 nM). Ceritinib được cung cấp dưới dạng bột rắn màu trắng đến trắng nhạt với nhiệt độ nóng chảy là 172–177 °C. Trong bối cảnh kiểm soát chất lượng, Ceritinib đóng vai trò là tiêu chuẩn tham chiếu chính để phát triển phương pháp phân tích, xác nhận phương pháp và lập hồ sơ tạp chất của các sản phẩm thuốc chứa ceritinib. Các chất liên quan đến hợp chất này được công nhận là thuộc tính chất lượng quan trọng cần được kiểm soát chặt chẽ trong quá trình sản xuất thương mại. Ceritinib đại diện cho một tiến bộ đáng kể trong điều trị NSCLC dương tính với ALK, mang đến lựa chọn điều trị cho những bệnh nhân đã phát triển đề kháng với thuốc ức chế ALK thế hệ đầu tiên, với tỷ lệ đáp ứng cao đáng ngạc nhiên là 56% đối với các khối u kháng crizotinib. Cấu trúc phức tạp và tầm quan trọng trong điều trị của Ceritinib khiến nó trở thành API và tài liệu tham khảo thiết yếu cho các nhà sản xuất dược phẩm và phòng thí nghiệm phân tích trên toàn thế giới.

 

Thông số sản phẩm

---

tham số	Đặc điểm kỹ thuật
Tên sản phẩm	Ceritinib
Số CAS	1032900-25-6
Công thức phân tử	C₂₈H₃₆ClN₅O₃S
Trọng lượng phân tử	558.14g/mol
Vẻ bề ngoài	Bột rắn màu trắng đến trắng nhạt
điểm nóng chảy	173–175 °C
Điểm sôi	720,7 ± 70,0 °C (dự đoán)
Tỉ trọng	1,251 ± 0,06 g/cm³ (dự đoán)

 

Mcơ chếOf A hành động

---

Ceritinib là một chất ức chế tyrosine kinase anaplastic lympho kinase (ALK) có tác dụng ngăn chặn hoạt động của protein để ức chế sự tiến triển của tế bào ung thư, đặc biệt nhắm mục tiêu vào các tế bào biểu hiện protein tổng hợp EML4-ALK hoặc NPM-ALK. Nó được chỉ định cho những bệnh nhân NSCLC dương tính với ALK di căn, những người trước đây đã được điều trị bằng crizotinib, cho phép khắc phục tình trạng kháng crizotinib. So với crizotinib, ceritinib không ức chế hoạt động của MET kinase mà thay vào đó ức chế thụ thể IGF-1 (yếu tố tăng trưởng giống insulin 1).

 

Snhân tạoTuyến đường

---

Ceritinib được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn (NSCLC) dương tính với u lympho lympho (ALK+) đã tiến triển bệnh sau khi điều trị bằng crizotinib hoặc không dung nạp với crizotinib. Ceritinib được tổng hợp thông qua phương pháp hội tụ: hai mảnh có trọng lượng phân tử tương tự nhau được chuẩn bị trước tiên và sau đó nối lại với nhau. Đoạn đầu tiên có nguồn gốc từ hợp chất 1; sau khi nitrat hóa, nó trải qua phản ứng SNAr với isopropanol để tạo ra các hợp chất 2 và 3, sau đó được kết hợp thông qua khớp nối Suzuki, sau đó là quá trình hydro hóa-khử nhóm nitro dưới xúc tác PtO₂ để tạo thành hợp chất muối 4. Đoạn thứ hai có nguồn gốc từ hợp chất 5; nó trải qua phản ứng SNAr với isothioprene, sau đó là quá trình oxy hóa thioether thành砜, và sau đó khử nhóm nitro để tạo ra các hợp chất 6 và 7, phản ứng thông qua SNAr để tạo thành hợp chất 8. Cần lưu ý rằng hợp chất 7 chứa ba nguyên tử clo; trong các phản ứng SNAr, khả năng phản ứng của clo 4 vị trí lớn hơn đáng kể so với clo 2 vị trí và lớn hơn nhiều so với clo 5 vị trí, tùy thuộc vào sự hiện diện của các nhóm hút electron ở vị trí ortho hoặc para. Hợp chất 8 đại diện cho đoạn thứ hai, phản ứng với hợp chất 4 thông qua SNAr, sau đó trung hòa kiềm để tạo ra ceritinib. Thiết kế của phản ứng SNAr giữa các hợp chất 8 và 4 rất phức tạp: các amin béo thứ cấp thường thể hiện tính độc nhân cao hơn anilin; trong hợp chất 4, amin thứ cấp tạo thành muối clorua, làm giảm đáng kể khả năng phản ứng của nó, do đó đảm bảo phản ứng dựa trên anilin thay vì phản ứng liên quan đến amin béo thứ cấp.

 

Uhướng tớiEảnh hưởng

---

Khả năng dung nạp của ceritinib đường uống ở bệnh nhân mắc NSCLC tiến triển có thể dự đoán và kiểm soát được. Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị xảy ra ở 97% đến 100% đối tượng được điều trị bằng ceritinib. Trong các thử nghiệm ASCEND-1, ASCEND-2 và ASCEND-4, các tác dụng phụ phổ biến nhất (tỷ lệ xảy ra>40%) ở những người được điều trị bằng ceritinib là tiêu chảy (80%–87%), buồn nôn (69%–83%) và nôn mửa (61%–66%). Các tác dụng phụ cấp 3–4 được báo cáo thường xuyên nhất (tỷ lệ xảy ra ≥5%) bao gồm tăng transaminase [alanine aminotransferase (ALT): 17%–31%; aspartate aminotransferase (AST): 5%–17%) và tiêu chảy (5%–6%). Các tác dụng phụ liên quan đến Ceritinib thường ở mức độ 1–2, có thể giảm bớt bằng cách ngừng hoặc giảm liều và hiếm khi (2%) dẫn đến ngừng điều trị. Tỷ lệ mắc các tác dụng phụ được so sánh giữa nhóm ceritinib và nhóm hóa trị liệu trong ASCEND-4: tỷ lệ mắc cao hơn ở nhóm ceritinib bao gồm tiêu chảy (85%), buồn nôn (69%), nôn mửa (66%) và tăng transaminase (ALT: 60%; AST: 53%), trong khi bệnh thiếu máu (35%) phổ biến hơn ở nhóm hóa trị.

 

Liên hệ với chúng tôi

---

Việc bảo đảm Ceritinib cho chiến dịch sản xuất chất ức chế ALK, chương trình lập hồ sơ tạp chất hoặc phát triển phương pháp phân tích phải đơn giản. Cosperpharm làm cho mọi việc trở nên đơn giản với các tiêu chuẩn tham khảo chất lượng cao, tài liệu toàn diện và hỗ trợ kỹ thuật đáp ứng. Hãy liên hệ với chúng tôi ngay hôm nay để thảo luận về yêu cầu của bạn—chúng tôi sẵn sàng giúp bạn thành công.