Dasatinib

Dasatinib là chất ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ hai và là tiêu chuẩn tham chiếu được chứng nhận, được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính và bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia. Là thành phần dược phẩm hoạt tính được bán trên thị trường với tên Sprycel®, Dasatinib được chỉ định cho những bệnh nhân mắc bệnh không dung nạp hoặc kháng imatinib, cũng như đối với bệnh CML dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia mới được chẩn đoán. Trong bối cảnh kiểm soát chất lượng dược phẩm, Dasatinib đóng vai trò là tiêu chuẩn tham chiếu chính để lập hồ sơ tạp chất, phát triển phương pháp phân tích và đệ trình quy định. Dasatinib cũng được công nhận thông qua các tiêu chuẩn tạp chất dược điển và phi dược điển khác nhau, khiến nó không thể thiếu trong hồ sơ ANDA và thử nghiệm kiểm soát chất lượng đối với các nhà sản xuất dasatinib chung. Dược chất Dasatinib thể hiện độ ổn định tuyệt vời khi được bảo quản trong điều kiện khuyến nghị, với dung dịch trong DMSO ổn định ở –20°C trong tối đa 2 tháng. Hơn nữa, Dasatinib có chức năng như một chất ức chế đa mục tiêu của các kinase họ BCR-ABL và SRC, chứng tỏ tính linh hoạt điều trị đặc biệt của giàn giáo phân tử có đặc tính tốt này.

 

Thông số sản phẩm

---

tham số	Đặc điểm kỹ thuật
Tên sản phẩm	Dasatinib
Số CAS	302962-49-8
Công thức phân tử	C₂₂H₂₆ClN₇O₂S
Trọng lượng phân tử	488,01 g/mol
Vẻ bề ngoài	Bột màu trắng đến trắng nhạt
điểm nóng chảy	275–286°C
Tỉ trọng	1,408±0,06 g/cm³ (dự đoán)
pKa	10,94±0,70 (dự đoán)
Điều kiện lưu trữ	Đậy kín, bảo quản trong tủ đông ở nhiệt độ -20°C

 

Hiệu ứng và chức năng

---

Dasatinib là một chất ức chế protein kinase có tác dụng ức chế BCR-ABL kinase, kinase họ SRC và nhiều kinase gây ung thư chọn lọc khác, bao gồm kinase thụ thể c-KIT, ephrin (EPH) và PDGFβ thụ thể. Nó chủ yếu được chỉ định để điều trị lâm sàng cho bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML) nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph +) trong giai đoạn mãn tính, giai đoạn tăng tốc hoặc giai đoạn biến đổi cấp tính (chuyển đổi tế bào lympho cấp tính và cấp tính) có khả năng kháng hoặc không dung nạp với imatinib mesylate.

 

Tuyến đường tổng hợp

---

Phương pháp điều chế dasatinib, bao gồm các bước sau：

(1)Điều chế N-(2-clo-6-metylphenyl)-2-[[(6-clo-2-metyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamid: Ở nhiệt độ phòng, 1,50 kg 2-amino-N-(2-clo-6-metylphenyl)-5-thiazolamit và 1,11 kg 4,6-diclo-2-metylpyrimidine được bổ sung vào thiết bị phản ứng 50 L. 13,35 kg tetrahydrofuran được thêm vào, và hỗn hợp phản ứng được khuấy trong điều kiện bảo vệ bằng nitơ trong khi được làm lạnh đến -5°C–10°C, với nhiệt độ được duy trì trong phạm vi này. Natri tert-butanol (tổng lượng: 2,13 kg) được thêm vào theo từng đợt trong khoảng thời gian 20–30 phút, với mỗi lần thêm không vượt quá 10% tổng khối lượng (tối đa 200 g). Hỗn hợp phản ứng sau đó được phép phản ứng trong 1–2 giờ ở-5°C–10°C, sau đó đun nóng đến 10°C–30°C trong khi khuấy cho đến khi phân tích HPLC cho thấy tỷ lệ của 2-amino-N-(2-clo-6-metylphenyl)-5-thiazolamit với N-(2-clo-6-metylphenyl)-2-[[(6-clo-2-metyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamit dưới đây 1,5%. Hỗn hợp này được làm lạnh đến -10°C–10°C, và axit clohydric 4 mol/L được thêm từng giọt để điều chỉnh độ pH đến 6–7. Sau khi hoàn thành, tiếp tục khuấy trong 1–2 giờ ở -10°C–10°C, sau đó lọc. Bánh lọc được rửa bằng lượng nước và metanol thích hợp, sau đó sấy khô trong chân không ở 50–60°C. Hợp chất N-(2-clo-6-metylphenyl)-2-[[(6-clo-2-metyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazoliformamit thu được với hiệu suất là 1,636 kg (74,06%).

 

(2)Chuẩn bị dầu thô Dabrafitinib: Ở nhiệt độ phòng, thêm 1,60 kg N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[(6-chloro-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamide thu được từ bước (1), cùng với 1,056 kg N-hydroxyethylpiperazine và 0,432 kg triethylamine, vào lò phản ứng 50 L. Thêm 5,60 kg N-methylpyrrolidone và khuấy trong điều kiện bảo vệ nitơ trong khi đun nóng hỗn hợp phản ứng đến 70–75°C. Tiếp tục khuấy cho đến khi phân tích HPLC cho thấy nồng độ N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[(6-chloro-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamide/dabrafitinib giảm xuống dưới 0,5%. Sau đó làm nguội hỗn hợp đến 15–30°C, thêm 22,4 kg diclometan và khuấy trong 0,5–1,0 giờ. Lọc cặn; rửa bánh lọc thu được với một lượng diclometan thích hợp, sấy khô trong chân không ở 50–60°C trong 4–6 giờ. Đưa bánh lọc khô trở lại lò phản ứng, thêm 5,60 kg N-methylpyrrolidone, đun nóng đến 35–45°C và khuấy cho đến khi hòa tan. Lọc lại; thêm dịch lọc vào bình phản ứng, khuấy đều 19,2 kg diclometan, sau đó làm nguội đến 15–30°C và khuấy trong 0,5–1,0 giờ. Lọc hỗn hợp, tráng bánh lọc bằng dichloromethane vừa đủ và sấy khô trong chân không ở 50–60°C để thu được 1,9 kg dầu thô dabrafitinib với hiệu suất 96%.

 

 

(3)Dasatinib tinh chế: Thêm 1,90 kg dasatinib thô thu được từ Bước (2) và 45,0 kg metanol khan vào lò phản ứng, khuấy, làm sạch bằng nitơ và tăng dần nhiệt độ đến hồi lưu trong khi tiếp tục khuấy trong 1–2 giờ. Làm nguội hỗn hợp đến 59–63°C, thêm tinh thể hạt và khuấy ở 59–63°C trong 0,5–1 giờ. Sau đó làm nguội đồng đều dung dịch ở tốc độ 2–5°C trong 10 phút cho đến khi nhiệt độ đạt 5–10°C, sau đó khuấy ở nhiệt độ không đổi trong 0,5–1 giờ. Lọc sản phẩm; bánh lọc thu được được rửa bằng một lượng metanol thích hợp. Bánh lọc được sấy khô dưới hệ thống gia nhiệt gradient: đầu tiên ở 38–42°C cho đến khi trọng lượng không đổi, sau đó trong chân không ở 48–52°C cho đến khi trọng lượng không đổi, và cuối cùng dưới chân không ở 76–80°C cho đến khi trọng lượng không đổi, thu được sản phẩm dasatinib cuối cùng là 1,252 kg với hiệu suất 65,9%. Phân tích HPLC cho thấy hàm lượng tạp chất dưới 0,1%.

Ứng dụng

---

Dasatinib được chỉ định điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính kháng hoặc không dung nạp các phác đồ điều trị bao gồm imatinib mesylate.

Liên hệ với chúng tôi

---

Hãy liên hệ với Cosperpharm để có Dasatinib kết hợp độ tinh khiết vượt trội với tài liệu và mang lại độ tin cậy mà chương trình của bạn yêu cầu. Cho dù bạn đang thúc đẩy sáng kiến ​​​​dasatinib chung, phát triển các phương pháp chỉ ra độ ổn định hay mở rộng quy mô sản xuất thương mại, nhóm của chúng tôi sẵn sàng hợp tác với bạn.