Ibrutinib

Ibrutinib là thuốc đầu tiên‑TRONG‑chất ức chế BTK không thể đảo ngược đã làm thay đổi cục diện điều trị cho bệnh B‑các khối u ác tính của tế bào. Là một loại thuốc cộng hóa trị được nhắm mục tiêu, Ibrutinib hình thành liên kết cộng hóa trị với Cys481 trong ATP‑túi liên kết của BTK, dẫn đến ức chế enzym mạnh và bền vững. Ibrutinib trình diễn một IC₅₀0,5 nM đối với BTK và được chọn lọc đối với BTK dựa trên bảng sàng lọc các enzym kinase. Ibrutinib ức chế quá trình tự phosphoryl hóa BTK, quá trình phosphoryl hóa PLCγvà sự phosphoryl hóa ERK, do đó ngăn cản B‑kích hoạt tế bào và B‑tế bào‑tín hiệu qua trung gian. Ibrutinib được chấp thuận cho bệnh ung thư hạch tế bào mantle, bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính, Waldenström‘bệnh macroglobulin máu và bệnh ghép mãn tính‑so với‑bệnh của vật chủ, đại diện cho một trong những ví dụ thành công nhất về phát hiện thuốc cộng hóa trị có mục tiêu.

 

Thông số sản phẩm

---

tham số	Đặc điểm kỹ thuật
Tên sản phẩm	Ibrutinib
Số CAS	936563-96-1
Số MDL	MFCD20261150
Công thức phân tử	C₂₅H₂₄N₆O₂
Trọng lượng phân tử	440,5 g/mol
Vẻ bề ngoài	màu trắngchất lỏng
điểm nóng chảy	153 – 158°C
Điểm sôi	715,0 ± 60,0 °C (dự đoán)
Tỉ trọng	1.34
Điều kiện lưu trữ	-20℃

 

Thuốc ức chế tyrosine kinase (BTK) của Bruton

---

Ibrutinib là chất ức chế tyrosine kinase (BTK) của Bruton được chỉ định để điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL) và u lympho tế bào mantle (MCL). Cả MCL và CLL đều là u lympho không Hodgkin tế bào B được đặc trưng bởi tính chất khó chữa và tỷ lệ tái phát cao. Phác đồ hóa trị liệu thông thường thiếu tính đặc hiệu và thường gây ra phản ứng bất lợi cấp độ 3 hoặc 4. Ibrutinib liên kết có chọn lọc với BTK, điều này cần thiết cho sự hình thành, biệt hóa, truyền tín hiệu và sự sống sót của tế bào lympho B, ức chế không thể đảo ngược hoạt động BTK và ức chế hiệu quả sự tăng sinh và khả năng sống sót của tế bào khối u. Nó thể hiện sự hấp thu nhanh qua đường uống, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1–2 giờ, với các tác dụng phụ được phân loại là cấp 1 hoặc 2, định vị nó là một lựa chọn điều trị mới cho CLL và MCL. Vào ngày 13 tháng 11 năm 2013, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp phép nhanh chóng theo chương trình Chemicalbook cho Imbruvica (tên thương hiệu: Ibrutinib) do Pharmacycles và Johnson & Johnson phát triển để điều trị bệnh ác tính về huyết học hiếm gặp.—u lympho tế bào vỏ (MCL). Ibrutinib đại diện cho chất ức chế BTK đường uống hạng nhất và được FDA trao tặng Danh hiệu Liệu pháp Đột phá vào tháng 2 năm 2013, sau đó được phê duyệt là phương pháp điều trị cho MCL vào ngày 13 tháng 11 năm 2013 và cho CLL vào ngày 12 tháng 2 năm 2014. Thuốc này liên kết cộng hóa trị có chọn lọc với dư lượng cysteine ​​(Cys-481) tại vị trí hoạt động của protein mục tiêu Btk, ức chế không thể đảo ngược hoạt động BTK và do đó ngăn chặn hiệu quả sự di chuyển của khối u từ tế bào B đến các mô bạch huyết thích nghi với môi trường vi mô phát triển khối u.

 

Bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL) và u lympho tế bào mantle (MCL)

---

Bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL) là một bệnh ác tính về huyết học mãn tính được đặc trưng bởi sự thất bại của các tế bào lympho trưởng thành về mặt hình thái để trải qua quá trình apoptosis bình thường, thay vào đó dẫn đến sự tăng sinh vô tính trong các mô bạch huyết. CLL thể hiện một mức độ di truyền gia đình nhất định và đại diện cho một trong những phân nhóm phổ biến nhất của bệnh ung thư hạch không Hodgkin tế bào B (NHCL). U lympho tế bào vỏ (MCL) là một bệnh NHL tế bào B hiếm gặp, chiếm khoảng 5%–10% trong tổng số các trường hợp NHL, có chung cả tính chất dai dẳng và hành vi hung hãn điển hình của u lympho ác tính. MCL rất khó chẩn đoán, với khoảng 85% bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn muộn (giai đoạn III).–IV); nó cũng dễ tái phát và có tỷ lệ sống sót lâu dài thấp nhất trong số các phân nhóm ung thư hạch. Biểu hiện lâm sàng thường bao gồm sốt cao, mệt mỏi, lách to, nổi hạch, tổn thương đường tiêu hóa và thâm nhiễm thần kinh.

 

Phác đồ điều trị đầu tiên hiện nay đối với CLL là phác đồ FCR, kết hợp fludarabine (F), cyclophosphamide (C) và rituximab (R). Phác đồ này cho thấy hiệu quả nhất định, nhưng tỷ lệ sống sót không tiến triển bệnh chỉ là 38%, và đôi khi quan sát thấy các phản ứng bất lợi cấp độ 3 hoặc 4. Đối với MCL, anthracycline hoặc thuốc chứa cytarabine liều cao thường được sử dụng; tuy nhiên, các tác nhân này thường không nhạy cảm với các phác đồ hóa trị thông thường. Mặc dù sử dụng nhiều lựa chọn điều trị, nhưng tỷ lệ sống sót nói chung của bệnh nhân không được kéo dài đáng kể [5]. Mặc dù chế độ hóa trị liệu kết hợp kết hợp thuốc với kháng thể đơn dòng đã được áp dụng để điều trị MCL, nhưng chúng có độc tính đáng kể, với tỷ lệ nhiễm trùng khoảng 14% và độ 3.–4 tỷ lệ phản ứng bất lợi cao tới 87%. Vì vậy, cần phải phát triển các chiến lược điều trị khả thi hơn và các tác nhân trị liệu an toàn, hiệu quả cao.

 

Chuyển hóa và đào thải

---

Ibrutinib được chuyển hóa chủ yếu bởi các enzyme cytochrome P450 (CYP3A và ở mức độ thấp hơn là CYP2D6), tạo ra nhiều chất chuyển hóa khác nhau. Trong số này, chất chuyển hóa có hoạt tính PCI-45227 là hợp chất dihydrodiol có hoạt tính ức chế BTK. So với ibutinib, chất chuyển hóa này thể hiện khả năng ức chế BTK mạnh hơn, lớn hơn khoảng 15 lần so với ibutinib. Trong điều kiện ở trạng thái ổn định, tốc độ trao đổi chất trung bình của PCI-45227 dao động từ 1 đến 2 Chermat8. Độ thanh thải biểu kiến ​​(CL/F) của ibutinib là khoảng 1000 L/h, với thời gian bán hủy (t1/2) là 4–6 giờ. Ibutinib chủ yếu hiện diện trong cơ thể dưới dạng chất chuyển hóa và bài tiết qua phân. Trong các nghiên cứu liên quan đến việc dùng đường uống ibutinib được đánh dấu phóng xạ được dán nhãn¹⁴C đối với người khỏe mạnh, gần 90% chất phóng xạ được loại bỏ trong vòng 168 giờ; phần lớn (khoảng 80%) được bài tiết qua phân, khoảng 10% qua nước tiểu và khoảng 1% ở dạng không đổi qua phân.

 

Sự thải trừ của ibrutinib không thay đổi theo độ tuổi (37–84 tuổi) hoặc giới tính; tuy nhiên, mức phơi nhiễm toàn thân ở bệnh nhân suy gan trung bình cao gấp sáu lần so với người khỏe mạnh.

 

Liên hệ với chúng tôi

---

Cần Ibrutinib cho chương trình thuốc ức chế BTK, nộp đơn ANDA hoặc ứng dụng nghiên cứu của bạn? Liên hệ với Cosperpharm ngay hôm nay để biết giá cả, tài liệu và hỗ trợ kỹ thuật.