tert-Butyl (S)-2-(4-flo-3,5-dimetylphenyl)-4-metyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carboxylat

tert-Butyl (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate (CAS 2212021-61-7), còn được gọi là Tạp chất Orforgliron 16, (S)-2-(4-flo-3,5-dimethylphenyl)-4-metyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic este tert-butyl, hoặc đơn giản là chất trung gian Orforglipron chính, là hợp chất dị vòng bất đối thuộc về lớp pyrazolo[4,3-c]pyridine của hệ thống hai vòng hợp nhất. Công thức phân tử là C₂₃H₂₈FN₅O₃ với trọng lượng phân tử 441,5g/mol, thường được cung cấp dưới dạng chất rắn màu trắng đến trắng nhạt ở độ tinh khiết 98–99%.

Trong hóa dược, tert-butyl (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-metyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate là dược phẩm trung gian được công nhận trong quá trình tổng hợp Orforglipron (LY3502970), một chất chủ vận thụ thể GLP-1 không chứa peptide, uống một lần mỗi ngày, được phát triển để điều trị bệnh tiểu đường Loại II và béo phì. Bằng cách kích hoạt con đường GLP-1 thông qua giàn giáo không peptide, tert-butyl (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate cho phép tạo ra cấu trúc lõi mô phỏng cấu trúc hoạt tính sinh học của chất chủ vận peptide GLP-1 nội sinh. Hợp chất này chứa nhóm chính 2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl, nhóm này rất quan trọng để liên kết với thụ thể GLP-1 với ái lực và độ chọn lọc cao, trong khi nhóm bảo vệ Boc cho phép kiểm soát chức năng hóa trong quá trình tổng hợp nhiều bước.

Trong kiểm soát chất lượng dược phẩm, tert-butyl (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate được cung cấp dưới dạng tạp chất Orforglipron 16 với dữ liệu mô tả đặc tính chi tiết tuân thủ quy định hướng dẫn (ICH, FDA, EMA). Tiêu chuẩn tham chiếu được sử dụng để phát triển phương pháp phân tích, xác nhận phương pháp (AMV), ứng dụng kiểm soát chất lượng (QC) và nộp đơn đăng ký thuốc mới viết tắt (ANDA) trong quá trình sản xuất thương mại Orforglipron.

Trong quá trình hóa học, tert-butyl (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate đóng vai trò là khối xây dựng chính để lắp ráp lõi Orforglipron thông qua khớp nối giai đoạn cuối, và làm nguyên liệu ban đầu để tạo ra các tiêu chuẩn tham chiếu tạp chất cho hồ sơ pháp lý.

Thông số sản phẩm

Đảm bảo chất lượng tại Cosperpharm

Mỗi đợt trải qua:

● Sắc ký khí (GC) – độ tinh khiết ≥97,0%

● Chuẩn độ không chứa nước – độ tinh khiết ≥97,0%

● Chỉ số khúc xạ – phân tích khẳng định

● ¹H NMR – xác minh cấu trúc

● Ngoại quan – chất lỏng trong suốt không màu đến vàng nhạt đến cam nhạt

COA, MSDS đầy đủ (với thông tin GHS đầy đủ) và giấy chứng nhận xuất xứ đi kèm với mỗi lô hàng.

Tuyến đường tổng hợp

Quá trình tổng hợp tert-butyl (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate liên quan đến việc tạo ra lõi hai vòng pyrazolo[4,3-c]pyridine và lắp đặt phần 2-oxo-imidazole ở vị trí 3.

Phương pháp tổng hợp chung:

● Sự hình thành vòng pyrazole – Dẫn xuất hydrazine thích hợp (bắt đầu từ 4-fluoro-3,5-dimethylaniline) được ngưng tụ với β‑ketoester hoặc tiền chất carbonyl chưa bão hòa α,β‑để tạo thành vòng pyrazole.

● Chú thích vòng pyridin – Vòng pyridin hợp nhất được hình thành thông qua các phản ứng tạo vòng liên quan đến lõi pyrazole, thường sử dụng chất trung gian piperidine hoặc tetrahydropyridine.

● Giới thiệu hóa học lập thể (4S) – Sự tổng hợp bất đối xứng hoặc độ phân giải bất đối được sử dụng để thiết lập cấu hình tuyệt đối (4S) ở cacbon chứa metyl.

● Giới thiệu phần imidazole – Bước này bao gồm phản ứng của chất trung gian pyrazolopyridine với dẫn xuất imidazole, thường ở điều kiện hồi lưu với sự có mặt của chất xúc tác thích hợp. Bảo vệ Boc – Amin thứ cấp ở vị trí 5‑ của lõi pyrazolo[4,3-c]pyridine được bảo vệ dưới dạng dẫn xuất tert‑butyloxycarbonyl của nó bằng cách sử dụng Boc anhydrit ((Boc)₂O) trong các điều kiện cơ bản (ví dụ: triethylamine hoặc DMAP).

● Giới thiệu 2-oxo-imidazole – Vòng imidazole sau đó được chuyển đổi thành nhóm 2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl thông qua quá trình oxy hóa hoặc vòng hóa có kiểm soát bằng nguồn carbonyl thích hợp.

Mở rộng quy mô sản xuất công nghiệp

Sản xuất công nghiệp thường tuân theo các quy trình tổng hợp được tối ưu hóa bằng cách sử dụng lò phản ứng dòng chảy liên tục và hệ thống tự động để nâng cao hiệu quả, năng suất và độ an toàn. Quá trình này bao gồm việc kiểm soát cẩn thận các thông số phản ứng, bao gồm nhiệt độ, áp suất và môi trường trơ ​​để đạt được chất lượng ổn định. Sản phẩm cuối cùng được tinh chế bằng phương pháp kết tinh lại hoặc HPLC chuẩn bị để đạt được độ tinh khiết ≥98%.

Câu hỏi thường gặp (FAQ)

Câu 1: Vai trò của nhóm 2-oxo-imidazole trong hợp chất này là gì?

Đáp: Nhóm 2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl ở vị trí số 3 của lõi pyrazolopyridine rất quan trọng để liên kết với thụ thể GLP-1. Nó góp phần tạo ra các tương tác liên kết hydro thiết yếu và xếp chồng π trong túi liên kết chỉnh hình, cho phép chất chủ vận không phải peptide bắt chước cấu trúc hoạt tính sinh học của peptide GLP-1 nội sinh và đạt được ái lực thụ thể cao cũng như hoạt động chức năng.

Câu 2: Các đặc điểm nhận dạng quang phổ chính của hợp chất này là gì?

A: Số CAS 2212021-61-7, Khóa InChI QQFGCLFJMCFLDIO-HNNXBMFYSA-N, số MDL không được xác định, SMILES C[C@H]1C2=C(N(N=C2CCN1C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC(=C(C(=C3)C)F)C)N4C=CNC4=O. Những số nhận dạng này giúp dễ dàng xác minh danh tính sản phẩm.

Liên hệ với chúng tôi

Sẵn sàng để thúc đẩy dự án phát triển thuốc tiếp theo của bạn? Hãy cùng trò chuyện. Nếu bạn có bất kỳ câu hỏi nào liên quan đến tert-Butyl (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate (CAS2212021-61-7) hoặc muốn yêu cầu báo giá, đội ngũ kỹ thuật và thương mại của chúng tôi luôn sẵn sàng trợ giúp.