2-(1-(etylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)axetonitril

2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitrile là một tạp chất trung gian dược phẩm quan trọng và liên quan đến quá trình trong quá trình tổng hợp công nghiệp của baricitinib (Olumiant®), một chất ức chế chọn lọc đường uống của Janus kinase 1 (JAK1) và JAK2 được phê duyệt để điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm da dị ứng và rụng tóc từng vùng. Trong quy trình sản xuất baricitinib, 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitril trải qua quá trình cộng hợp liên hợp với nucleophile chứa pyrazole để cài đặt chuỗi bên azetidine cần thiết cho ái lực và tính chọn lọc liên kết với JAK. Với tư cách là đối tác bổ sung chính của Michael, 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitril do đó đại diện cho cửa ngõ hóa học đưa hệ thống vòng azetidine vào khung phân tử baricitinib, một sự biến đổi đã được tối ưu hóa cho quy mô công nghiệp bằng cách sử dụng các tuyến tổng hợp xanh và tiết kiệm chi phí. Trong bối cảnh quy định, 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitril được chính thức chỉ định là tạp chất baricitinib A, tạp chất baricitinib 20 và tạp chất baricitinib 93 trên nhiều danh mục tiêu chuẩn tham chiếu thương mại và dược điển, làm cho nó trở thành tài liệu tham khảo thiết yếu để phát triển phương pháp phân tích, xác nhận phương pháp (AMV), kiểm tra kiểm soát chất lượng (QC), nghiên cứu phân hủy cưỡng bức và Ứng dụng thuốc mới viết tắt. (ANDA) cho các nhà sản xuất baricitinib chung.

Thông số sản phẩm

Tuyến đường tổng hợp

Điều chế từ tert‑Butyl 3‑(Cyanomethylene)azetidine‑1‑carboxylate

Quá trình tổng hợp 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitril tiến hành thông qua trình tự ba bước bắt đầu từ tert‑butyl 3‑oxoazetidine‑1‑carboxylate. Các chuyển đổi quan trọng bao gồm phản ứng Horner–Wittig (hoặc Horner–Emmons) để lắp đặt nitrile-alkene ngoại vòng, khử bảo vệ nhóm N-Boc trong điều kiện axit và quá trình sulfonamid hóa cuối cùng bằng ethanesulfonyl clorua.

Quy trình (dựa trên giao thức đã được xác thực bằng tài liệu):

Bước 1 - Phản ứng Horner–Emmons:

Dung dịch dietyl cyanomethylphosphonate bị khử proton bằng bazơ thích hợp (ví dụ: natri hydrua, kali tert‑butoxit) trong dung môi không proton như THF hoặc DMF. Thêm tert‑Butyl 3‑oxoazetidine‑1‑carboxylate vào, và hỗn hợp phản ứng được khuấy để cho phép hình thành liên kết đôi ngoại vòng thông qua quá trình olefin hóa Horner–Emmons, thu được tert‑butyl 3‑(cyanomethylene)azetidine‑1‑carboxylate.

Bước 2 — Hủy bảo vệ N-Boc:

Dung dịch gồm tert‑butyl 3‑(cyanomethylene)azetidine‑1‑carboxylate trong axetonitril và dung dịch HCl trong nước 3N được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 18 giờ để loại bỏ nhóm bảo vệ Boc, tạo ra chất trung gian azetidine tự do dưới dạng muối hydrochloride.

Bước 3 - Sulfonamid hóa (bước cuối cùng):

Ở 0°C đến 10°C, thêm N,N‑diisopropylethylamine (4,5mL) vào dung dịch chứa 3‑(cyanomethylene)azetidine hydrochloride (1,5g) trong axetonitril (50mL). Khuấy trong 10 phút. Sau đó, thêm từng giọt ethanesulfonyl clorua (2,22g) trong 5 phút trong khi duy trì nhiệt độ từ 0°C đến 5°C. Làm ấm hỗn hợp phản ứng từ từ đến 20–25°C và khuấy trong 16 giờ. Loại bỏ axetonitril dưới áp suất giảm ở 40–45°C. Hòa tan cặn trong diclometan (50mL) và rửa bằng dung dịch natri clorua bão hòa (30mL). Loại bỏ diclometan dưới áp suất giảm ở 40°C để thu được 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)axetonitril là sản phẩm cuối cùng.

Điều kiện bảo quản

Bảo quản 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)acetonitril trong hộp đậy kín, tránh ánh sáng, đặt ở nơi khô ráo ở nhiệt độ phòng. Đậy kín hộp khi không sử dụng để tránh hơi ẩm xâm nhập. Không bảo quản gần các tác nhân oxy hóa mạnh hoặc bazơ mạnh, vì có thể làm suy giảm nhóm ethylsulfonyl hoặc gây ra phản ứng phụ ở liên kết đôi ngoại vòng.

Thời hạn sử dụng: 2 năm khi được bảo quản theo khuyến nghị trong hộp kín ở nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng.

Biện pháp phòng ngừa khi xử lý: Sử dụng ở khu vực thông gió tốt (tủ hút). Đeo găng tay chống hóa chất, kính bảo hộ và áo khoác phòng thí nghiệm. Tránh tạo ra bụi. Sau khi xử lý, rửa tay kỹ. Tham khảo Bảng dữ liệu an toàn (SDS) để biết thông tin an toàn đầy đủ.

Kịch bản ứng dụng

1.Sản xuất API Baricitinib

Là chất trung gian ái điện tử quan trọng trong con đường tổng hợp baricitinib, hợp chất này trải qua quá trình cộng liên hợp với nucleophile chứa pyrazole để lắp đặt chuỗi bên azetidine cần thiết cho ái lực liên kết JAK. Các nhà sản xuất và CMO thông thường yêu cầu vật liệu có độ tinh khiết cao, nhất quán để đảm bảo tính tương đương của API và tuân thủ quy định.

2.Tiêu chuẩn tham chiếu Baricitinib tạp chất A / 20/93

Hợp chất này được chỉ định chính thức là tạp chất baricitinib A, tạp chất baricitinib 20 và tạp chất baricitinib 93 trên nhiều danh mục tiêu chuẩn tham chiếu thương mại. Các phòng thí nghiệm phân tích, CRO và nhà sản xuất chung sử dụng nó làm tiêu chuẩn tham chiếu được chứng nhận để phát triển phương pháp phân tích, xác nhận phương pháp (AMV), kiểm tra kiểm soát chất lượng (QC), nghiên cứu phân hủy cưỡng bức, nộp hồ sơ ANDA và sản xuất thương mại baricitinib.

3.Michael Phép cộng/Phương pháp cộng liên hợp

Hệ thống nitrile không bão hòa α,β trong hợp chất này đóng vai trò là chất điện di mẫu để nghiên cứu và tối ưu hóa các phản ứng cộng liên hợp. Các nhà nghiên cứu có thể khám phá phạm vi nucleophile (amine, pyrazole, indoles, thiol), hệ thống xúc tác và điều kiện phản ứng, với nhóm ethylsulfonyl cung cấp bộ điều khiển tích hợp để tiếp tục chức năng hóa.

4.Khám phá thuốc có chứa vòng Azetidine

Ngoài baricitinib, hợp chất này còn đóng vai trò như một khối xây dựng linh hoạt để xây dựng các phân tử nhỏ chứa azetidine nhắm vào các kinase và mục tiêu điều trị khác. Mô típ 3-ylideneacetonitril cho phép nhanh chóng đưa vào các nucleophile đa dạng, trong khi nhóm ethylsulfonyl có thể được thay thế hoặc biến đổi để điều chỉnh các đặc tính hóa lý.

5.ANDA / NDA Hỗ trợ nộp hồ sơ theo quy định

Đối với các nhà sản xuất thuốc gốc nộp đơn Ứng dụng thuốc mới viết tắt (ANDA) cho baricitinib, tiêu chuẩn tham chiếu tạp chất này là một thành phần quan trọng của gói xác nhận phương pháp phân tích — được sử dụng trong thử nghiệm tính phù hợp của hệ thống, nghiên cứu tính đặc hiệu và lập hồ sơ tạp chất như một phần của xác nhận phương pháp tuân thủ ICH Q2(R1).

6. Phát triển và xác nhận phương pháp phân tích

Được sử dụng để phát triển, xác nhận và chuyển giao các phương pháp HPLC và UPLC cho dược chất và sản phẩm thuốc baricitinib. Hỗ trợ đánh giá tính chọn lọc, xác định LOD/LOQ, nghiên cứu độ chính xác và độ chính xác cũng như kiểm tra độ bền để kiểm soát chất lượng thương mại.

7. Nghiên cứu suy thoái cưỡng bức

Được sử dụng làm chất đánh dấu tạp chất trong các nghiên cứu phân hủy cưỡng bức (các điều kiện stress oxy hóa, nhiệt, quang phân, thủy phân và kiềm/axit) để theo dõi sự hình thành các tạp chất liên quan đến quy trình và để xác nhận khả năng chỉ ra độ ổn định của các phương pháp phân tích đối với công thức baricitinib.

8. Phát triển quy trình & mở rộng quy mô

Các nhà hóa học quy trình dược phẩm sử dụng chất trung gian này để tối ưu hóa phản ứng, lập bản đồ tạp chất và phát triển các lộ trình sản xuất thương mại có thể mở rộng cho baricitinib. Cosperpharm cung cấp dữ liệu mô tả đặc tính và hỗ trợ quy trình để mở rộng quy mô liền mạch từ phòng thí nghiệm đến nhà máy thí điểm.

9. Nghiên cứu tổng hợp hóa học xanh và hiệu quả về chi phí

Hợp chất này là đối tượng của quá trình phát triển quy trình chuyên dụng tập trung vào các lộ trình tổng hợp xanh và tiết kiệm chi phí để sản xuất baricitinib ở quy mô công nghiệp. Các nhà nghiên cứu và nhà hóa học xử lý nghiên cứu quá trình tổng hợp nó như một mô hình để tối ưu hóa trình tự nhiều bước với tác động tối thiểu đến môi trường.

10. Dịch vụ phân tích của Tổ chức nghiên cứu hợp đồng (CRO)

CRO và CDMO tiến hành lập hồ sơ tạp chất, xác nhận phương pháp, chuyển giao phương pháp phân tích hoặc nghiên cứu độ ổn định cho các chương trình khách hàng baricitinib dựa vào các tiêu chuẩn tham chiếu được chứng nhận để cung cấp dữ liệu có thể bảo vệ cho khách hàng dược phẩm của họ.

Liên hệ với chúng tôi

Để có được acetonitril 2-(1-(Ethylsulfonyl)azetidin-3-ylidene)có độ tinh khiết cao cho chương trình baricitinib của bạn rất đơn giản. Cosperpharm loại bỏ rào cản trong việc tìm nguồn cung ứng các sản phẩm trung gian quan trọng và các tiêu chuẩn tham khảo.