Fenebrutinib

Fenebrutinib là thuốc tiếp theo‑thế hệ, không‑chất ức chế BTK cộng hóa trị đang được phát triển để điều trị các bệnh tự miễn, đáng chú ý nhất là viêm khớp dạng thấp và bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Không giống như các chất ức chế cộng hóa trị BTK liên kết không thể đảo ngược với Cys481, Fenebrutinib liên kết không‑cộng hóa trị với BTK, mang lại tiềm năng cải thiện hồ sơ an toàn và hoạt động chống lại các đột biến BTK tạo ra khả năng kháng các chất ức chế cộng hóa trị. Fenebrutinib ức chế chống‑Kháng thể IgM‑gây ra sự phosphoryl hóa BTK trong tế bào B bằng IC₅₀của 3,1 nM và ức chế chống‑IgM‑ hoặc CD40L‑gây ra sự tăng sinh tế bào B bằng IC₅₀giá trị tương ứng là 1,2 và 1,4 nM. Fenebrutinib chứng tỏ tính chọn lọc đặc biệt đối với BTK trên một nhóm gồm 287 kinase bổ sung ở mức 1 µM, nhấn mạnh tiềm năng điều trị của loại thuốc không này.‑chất ức chế cộng hóa trị BTK trong các bệnh tự miễn và viêm.

Thông số sản phẩm

---

tham số	Đặc điểm kỹ thuật
Tên sản phẩm	Fenebrutinib
Số CAS	1434048-34-6
Công thức phân tử	C₃₇H₄₄N₈O₄
Trọng lượng phân tử	664,8 g/mol
Vẻ bề ngoài	màu trắngbột dầu
điểm nóng chảy	936,3±65,0 °C(Dự đoán)
pKa	13.15±0.10
Điều kiện lưu trữ	−20 °C

Hoạt tính sinh học

---

Fenebrutinib (GDC-0853) là chất ức chế BTK không cộng hóa trị chọn lọc, hiệu quả với giá trị Ki là 0,91 nM đối với BRK. Giá trị IC50 của nó so với BTK cao hơn 100 lần so với ba kinase ngoài mục tiêu khác (Bmx: 153 lần; Fgr: 168 lần; Src: 131 lần).

 

In VitroShọc sinh

---

Sàng lọc sinh hóa thư viện kinase phổ rộng của con người sử dụng 1 μM GDC-0853 cho thấy trong số 286 kinase ngoài mục tiêu, GDC-0853 chỉ thể hiện tác dụng ức chế đối với ba loại enzyme cụ thể, với độ chọn lọc và hiệu lực đối với BTK cao hơn đáng kể so với ba kinase còn lại (Bmx, Fgr, Src). GDC-0853 ức chế cả tín hiệu BCR của tế bào B và tín hiệu FcγR của bạch cầu đơn nhân. Thời gian liên kết trung bình của GDC-0853 với BTK là 18,3 ± 2,8 giờ. GDC-0853 cũng ngăn chặn quá trình tự phosphoryl hóa của cả đột biến BTK kiểu hoang dã và đột biến C481S trong tế bào. Trong ống nghiệm, điều trị các tế bào ung thư bạch cầu lymphocytic mãn tính bằng GDC-0853, sau đó kích thích tín hiệu BCR làm giảm mức độ phosphoryl hóa BTK và giảm kích hoạt các mục tiêu hạ nguồn như PLCγ2, AKT và ERK. GDC-0853 ức chế quá trình phiên mã phụ thuộc vào NF-κB, làm giảm sự kích hoạt của nó và ngăn chặn sự di chuyển của tế bào. Về mặt nội bào, GDC-0853 cho thấy không có tác dụng ức chế EGFR hoặc ITK và không ảnh hưởng đến việc kích hoạt thụ thể tế bào T.

 

TRONGVNghiên cứu ivo

---

Ở chuột, các đặc tính dược động học của GDC-0853 được đánh giá sau khi tiêm trong màng bụng với liều 0,2 mg/kg hoặc dùng qua đường uống với liều 1 mg/kg: GDC-0853 có tốc độ thanh thải cao vừa phải (CL = 27,4 mL/phút/kg), sinh khả dụng tốt (F = 65%), thể tích phân bố (Vd) là 5,42 L/kg và thời gian bán hủy (t1/2) là 2,2 giờ. GDC-0853 cũng cho thấy đặc tính dược động học thuận lợi ở chó, với thời gian bán hủy là 3,8 giờ, CLp = 10,9 mL/phút/kg, Vd = 2,96 L/kg và khả dụng sinh học qua đường uống cao, cho phép các nghiên cứu độc tính ở chó đạt được mức phơi nhiễm tương đương với mức phơi nhiễm ở chuột. GDC-0853 được dung nạp tốt ở cả chuột và chó. Thuốc cho thấy hiệu quả trong điều trị viêm khớp dạng thấp và các bệnh tự miễn qua trung gian tế bào B hoặc tủy xương khác trên mô hình động vật. Trong các nghiên cứu tăng dần liều đơn (0,5 mg–600 mg) và nghiên cứu tăng dần nhiều liều (250 mg hai lần mỗi ngày [BID]–500 mg một lần mỗi ngày [QD]) trong 14 ngày, GDC-0853 được dung nạp tốt mà không có tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc độc tính ở liều giới hạn. Nó thể hiện sự hấp thu tuyệt vời và thể hiện các đặc tính dược động học tuyến tính, tỷ lệ với liều lượng. Ở chuột Sprague-Dawley, sử dụng GDC-0853 hoặc các chất ức chế BTK đa dạng về cấu trúc khác (trong 7 ngày hoặc lâu hơn) gây ra các tổn thương tuyến tụy đặc trưng bởi xuất huyết trung tâm đa ổ ở các đảo nhỏ, viêm, xơ hóa và sự hiện diện của các đại thực bào sắc tố, cùng với teo, thoái hóa và phản ứng viêm ở các tế bào acinar ngoại tiết tiểu thùy lân cận. Những phản ứng như vậy chưa được quan sát thấy ở chuột hoặc chó—ngay cả khi sử dụng nồng độ cao hơn—và đặc trưng cho từng loài đối với chuột SD.

 

Liên hệ với chúng tôi

---

Cần Fenebrutinib cho chương trình nghiên cứu chất ức chế BTK của bạn? Liên hệ với Cosperpharm ngay hôm nay để biết giá cả, tài liệu và hỗ trợ kỹ thuật.