Olaparib là API ức chế PARP1/2 hạng nhất đã thiết lập sự ức chế PARP như một chiến lược điều trị được xác nhận lâm sàng trong ung thư. Là một phân tử nhỏ có khả năng sinh học qua đường uống, Olaparib thể hiện khả năng ức chế enzyme mạnh mẽ với IC₅₀giá trị 5 nM đối với PARP1 và 1 nM đối với PARP2. Giàn giáo phthalazinone đặc biệt của Olaparib cho phép tương tác chính xác với vị trí hoạt động PARP, trong khi vòng piperazine và nhóm thế cyclopropanecarbonyl góp phần tạo nên các đặc tính dược động học thuận lợi của nó. Trong sản xuất dược phẩm, Olaparib yêu cầu kiểm soát chất lượng nghiêm ngặt để đảm bảo tính nhất quán giữa các lô, do vai trò của nó là một liệu pháp cứu sống những bệnh nhân mắc bệnh ung thư đột biến BRCA. Con đường tổng hợp đến Olaparib thường liên quan đến việc xây dựng khung phthalazinone thông qua các phản ứng tạo vòng, sau đó là chức năng hóa vòng piperazine. Đối với các nhà sản xuất và tổ chức nghiên cứu chung, Olaparib đại diện cho cả API trị liệu có giá trị cao và hợp chất có lợi ích tổng hợp đáng kể, với những nỗ lực không ngừng để phát triển các quy trình sản xuất hiệu quả và có thể mở rộng hơn.
Thông số sản phẩm
|
tham số |
Đặc điểm kỹ thuật |
|
Tên sản phẩm |
Olaparib |
|
Số CAS |
|
|
Công thức phân tử |
|
|
Trọng lượng phân tử |
|
|
Vẻ bề ngoài |
|
|
Tỉ trọng |
|
|
pKa |
12.07±0.40 |
|
Điều kiện lưu trữ |
−20 °C |
Ptác hạiA hành động
Pđiều hòa học
Oraparib được hấp thu nhanh chóng sau khi uống ở dạng viên nang, với nồng độ đỉnh trong huyết tương thường đạt được trong vòng 1 đến 3 giờ sau liều. Không có sự tích lũy đáng kể xảy ra khi dùng nhiều liều (tỷ lệ tích lũy là 1,4–1,5 so với dùng thuốc hai lần mỗi ngày) và nồng độ ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 3 đến 4 ngày. Dữ liệu hạn chế cho thấy rằng trong khoảng liều từ 100 đến 400 mg, mức tăng phơi nhiễm toàn thân (AUC) của oraparib không tỷ lệ thuận; tuy nhiên, sự biến đổi trong dữ liệu PK thử nghiệm vẫn đáng chú ý.
Khi dùng đồng thời với bữa ăn nhiều chất béo, nó có tốc độ hấp thu chậm (Tmax chậm 2 giờ), nhưng không làm thay đổi đáng kể mức độ hấp thu olaparib (có nghĩa là AUC tăng khoảng 20%).
Phân bổ
Sau một liều olaparib 400 mg duy nhất, giá trị trung bình (±độ lệch chuẩn) thể tích phân bố biểu kiến của olaparib ở trạng thái ổn định là 167± 196 L. Sau khi dùng liều 400 mg hai lần mỗi ngày, sự gắn kết với protein trong ống nghiệm của olaparib đạt khoảng 82%.
Trao đổi chất
Trong ống nghiệm, CYP3A4 đã được xác định là enzyme chính chịu trách nhiệm chuyển hóa olaparib. Sau khi uống olaparib có đánh dấu 14C cho bệnh nhân nữ, olaparib không biến đổi chiếm phần lớn (70%) hoạt tính phóng xạ tuần hoàn trong huyết tương. Thuốc được chuyển hóa rộng rãi qua nước tiểu và phân, với hoạt tính phóng xạ của thuốc ở dạng không đổi chiếm lần lượt là 15% và 6%. Hầu hết quá trình trao đổi chất xảy ra thông qua các phản ứng oxy hóa, dẫn đến sự hình thành các chất chuyển hóa sau đó trải qua quá trình glucuronid hóa hoặc sunfat hóa.
bài tiết
Sau khi dùng một liều olaparib 400 mg duy nhất, trung bình (trung bình)± độ lệch chuẩn) thời gian bán hủy cuối cùng trong huyết tương là 11,9± 4,8 giờ và độ thanh thải huyết tương biểu kiến là 8,6± 7,1 L/h đã được quan sát.
Sau một liều duy nhất olaparib đánh dấu 14C, 86% hoạt tính phóng xạ được sử dụng đã được tìm thấy trong thời gian thu thập 7 ngày, với 44% được bài tiết qua nước tiểu và 42% qua phân. Phần lớn vật liệu được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa.
Theo dữ liệu sơ bộ từ các nghiên cứu được thiết kế đặc biệt cho bệnh nhân suy thận, khi dùng olaparib cho bệnh nhân suy thận nhẹ (CLcr = 50–80mL/phút; N = 14) so với những người có chức năng thận bình thường (CLcr> 80 mL/phút; N = 8), AUC và Cmax trung bình của olaparib tăng lần lượt là 1,5 lần và 1,2 lần. Không có dữ liệu về bệnh nhân có CLcr < 50 mL/phút hoặc bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo.
Liên hệ với chúng tôi
Địa chỉ
Số 2 Đường 3 Yangguang, Khu công nghiệp Chu trình Hóa chất Duodao, Thành phố Jingmen, Tỉnh Hồ Bắc, Trung Quốc
điện thoại
