Bictegravir

Bictegravir là một thành phần dược phẩm hoạt tính (API) quan trọng trong điều trị nhiễm HIV-1, đóng vai trò là thành phần ức chế chuyển chuỗi integrase của chế độ dùng một viên Biktarvy®. Là một chất ức chế mạnh và chọn lọc tích hợp HIV-1, Bictegravir chứng tỏ một IC₅₀7,5 nM đối với hoạt động chuyển sợi và thể hiện tác dụng kháng virus mạnh trong CD4 sơ cấp⁺ Tế bào lympho T có EC₅₀của 1,5± 0,3 nM. Bictegravir duy trì hiệu quả chống lại các chủng HIV-1 phân lập trên lâm sàng bằng EC₅₀các giá trị nằm trong khoảng từ 0,04 đến 1,7 nM trong tế bào đơn nhân máu ngoại vi của con người. Thời gian bán hủy phân ly dài của hợp chất từ ​​phức hợp DNA tích hợp góp phần tạo ra hàng rào kháng thuốc cao của nó—Bictegravir chỉ hiển thị EC gấp 2,1 lần₅₀tăng so với đột biến G140S+Q148H so với 4,3 lần đối với dolutegraver và hơn 100 lần đối với raltegraver và elvitegraver. Ngoài ứng dụng điều trị, Bictegravir còn đóng vai trò là tiêu chuẩn tham chiếu để phát triển phương pháp phân tích, lập hồ sơ tạp chất và kiểm tra kiểm soát chất lượng trong sản xuất các liệu pháp kháng vi-rút HIV.

 

 Thông số sản phẩm

---

tham số	Đặc điểm kỹ thuật
Tên sản phẩm	Bictegravir
Số CAS	1611493-60-7
Công thức phân tử	C₂₁H₁₈F₃N₃O₅
Trọng lượng phân tử	449,38 g/mol
Hình thức vật lý	Bột đặc
Vẻ bề ngoài	Trắng đến trắng nhạtchất rắn
điểm nóng chảy	>130°C (tháng 12)
Điểm sôi	682,5 ± 55,0 °C (Dự đoán)
Tỉ trọng	1,62 ± 0,1 g/cm³ (Dự đoán)
Điều kiện lưu trữ	Bịt kín ở nơi khô ráo,Bảo quản trong tủ đông, nhiệt độ dưới -20°C

Ứng dụng

---

Bicetilavir (BIC) là thuốc ức chế chuyển chuỗi tích hợp thế hệ thứ hai (INSTI) được phê duyệt để sử dụng trong chế độ liều cố định với emtricitabine và tenofovir alafenamide trong điều trị HIV, chứng tỏ hoạt tính kháng vi-rút mạnh chống lại cả vi-rút dại và các chủng kháng thuốc thế hệ thứ nhất trong ống nghiệm.

 

Tuyến đường tổng hợp

---

Bước 1: Xử lý axit 1-(2,2-dimethoxyetyl)-5-metoxy-6-(metoxycarbonyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-carboxylic (1-A, 3,15 g, 10,0 mmol), tạo huyền phù trong axetonitril (36 mL) và axit axetic (4 mL), bằng axit metansulfonic (0,195 mL). Đun nóng hỗn hợp đến 75°C. Sau 7 giờ, làm nguội hỗn hợp thô và bảo quản ở -10°C trong ba ngày. Đun nóng hỗn hợp thô đến 75°C trong 2 giờ, sau đó làm nguội trước khi sử dụng cho bước tiếp theo mà không cần tinh chế.

 

Bước 2: Trộn axit thô 1-(2,2-dihydroxyethyl)-5-methoxy-6-(methoxycarbonyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-carboxylic thô (16,8 mL từ hỗn hợp thô ở Bước 1, khoảng 4 mmol) với (1S,3R)-3-amino cyclopentanol (0,809 g, 8 mmol), pha loãng bằng axetonitril (16,8 mL), và xử lý bằng kali cacbonat (0,553 g, 4 mmol). Đun nóng hỗn hợp phản ứng đến 85°C, khuấy trong 15 phút, để nguội đến nhiệt độ phòng và tiếp tục khuấy trong 16 giờ. Thêm HCl (50 mL, 0,2 M) và chiết dung dịch trong suốt màu vàng ba lần bằng diclometan. Làm khô lớp hữu cơ đã gộp lại bằng natri sulfat, lọc và cô đặc để thu được chất rắn màu vàng. Kết tủa sản phẩm thô từ diclometan/hexan để thu được chất trung gian 15-B mong muốn ở dạng bột màu be nhạt.

Bước 3: Hòa tan hợp chất 15-B (38 mg, 0,12 mmol) trong 1 mL axetonitril, thêm 2,4,6-trifluorobenzylamine (34 mg, 0,21 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) và N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (23 mg, 0,18 mmol) và khuấy ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ. Phân tích LC-MS sau đó đã xác nhận việc tiêu thụ hoàn toàn hợp chất 15-B và hình thành chất trung gian 45-A. Tiến hành bước tiếp theo với hỗn hợp phản ứng.

 

Bước 4: Thêm MgBr₂ (55 mg, 0,30 mmol) vào hỗn hợp phản ứng thô thu được ở bước trước. Khuấy hỗn hợp phản ứng ở 50°C trong 1 giờ, axit hóa bằng dung dịch nước HCl 10%, tách các pha thành pha nước và pha diclometan, rồi chiết pha nước bằng diclometan. Các pha hữu cơ kết hợp được làm khô bằng MgSO₄, lọc, cô đặc và tinh chế bằng HPLC sử dụng ACN/H₂O chứa 0,1% TFA làm pha động, thu được hợp chất 45, brigetiravir.

 

Ptác hạiAhành động

---

Bicetilavir chủ yếu được đào thải qua gan thông qua quá trình oxy hóa bởi cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) và quá trình glucuronid hóa bởi UDP-glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1). Do đó, do nồng độ bicetilavir trong huyết thanh giảm đáng kể, nên tránh dùng các chất gây cảm ứng mạnh UGT1A1 và CYP3A4 (ví dụ, rifamycin/thuốc chống co giật). Chelat hóa với các cation đa hóa trị có thể làm giảm sự hấp thu; mặt khác, tương tác thuốc-thuốc rất hiếm.

 

MớiAphòng chống AIDSDthảm

---

Bictegravir (BIC) là một chất ức chế tích hợp mới và là một trong những thành phần của thuốc cải tiến Biktarvy của Gilead Sciences. Biktarvy đã được phê duyệt tại Hoa Kỳ vào ngày 7 tháng 2 năm 2018 và tại Liên minh Châu Âu vào ngày 20 tháng 6 năm 2018, với hiệu quả và độ an toàn đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn III. Ngày nay, việc điều trị HIV quốc tế đã hoàn toàn bước vào kỷ nguyên "thuốc ức chế tích hợp".

 

Vào ngày 9 tháng 8 năm 2020, công thức viên nén hỗn hợp ba trong một Biktarvy (Bicentel), được phát triển và sản xuất bởi Gilead Sciences, bao gồm thuốc ức chế chuyển chuỗi tích hợp (INSTI) bicitavir của virus gây suy giảm miễn dịch ở người loại 1 (HIV-1), cùng với hai chất ức chế men sao chép ngược tương tự nucleoside HIV-1 (NRTI)—emtricitabine (FTC) và tenofovir alafenamide (TAF)—đã nhận được sự chấp thuận tiếp thị từ cơ quan quản lý Cục Quản lý Sản phẩm Y tế Quốc gia.

 

Viên nén Bicagenevir có thể được sử dụng làm liệu pháp ban đầu cho những người trưởng thành nhiễm HIV-1 hoặc như một phác đồ thay thế ở những bệnh nhân được điều trị trước đó đã đạt được sự ức chế virus (HIV RNA <50 bản sao/mL) trong hơn ba tháng mà không có tiền sử thất bại điều trị và không có đột biến kháng thuốc liên quan đến các thành phần của BIC/FTC/TAF. Viên nén Bicagenevir là sự lựa chọn lý tưởng cho những người nhiễm HIV do khả năng bắt đầu điều trị nhanh chóng, ức chế virus hiệu quả, mang lại hàng rào kháng thuốc cao hơn, chứng minh tính an toàn lâu dài vượt trội, ít tương tác thuốc và thuận tiện cho việc sử dụng.

 

Máy tính bảng Bicentel đã được FDA chấp thuận vào tháng 2 năm 2018 và trở thành sản phẩm đầu tiên được ra mắt tại Hoa Kỳ. Chỉ 18 tháng sau, Gilead Sciences đã mang máy tính bảng Bicentel đến Chemicalbook China, đưa việc điều trị HIV của Trung Quốc một cách toàn diện theo các phác đồ điều trị tiên tiến nhất thế giới, mang lại lợi ích cho những người nhiễm HIV ở Trung Quốc và cung cấp một công cụ mạnh mẽ khác cho các nỗ lực phòng ngừa và kiểm soát bệnh AIDS của Trung Quốc!

 

Liên hệ với chúng tôi

---

Bạn cần Bictegravir cho chiến dịch sản xuất thuốc kháng vi-rút HIV, phát triển phương pháp phân tích hoặc nộp hồ sơ quản lý? Cosperpharm là đối tác đáng tin cậy của bạn về các tiêu chuẩn tham chiếu và API có độ tinh khiết cao. Hãy liên hệ ngay hôm nay—nhóm của chúng tôi sẵn sàng hỗ trợ dự án của bạn từ khâu R&D cho đến sản xuất thương mại.